Лечение лучевых поражений мезенхимальными стволовыми клетками

   Острый лучевой синдром (ОЛС) – острое заболевание, вызванное воздействием на организм высокой дозы ионизирующего излучения. ОЛС представляет собой детерминированный эффект радиационного облучения всего тела или значительного объема тела (частичное облучение тела) выше пороговой дозы около 1 Гр (грей). К массовому развитию ОЛС у людей могут привести радиационные аварии, такие как произошли в Чернобыле (1986 г.) и Фукусиме (2011 г.), и, что сегодня уже нельзя игнорировать – применение ядерного оружия в ходе боевых действий или в результате теракта.

   Цель работы – внедрить новый метод постлучевого лечения – использование аллогенных мезенхимальных стволовых клеток (МСК).

   Материалы и методы. Исследовалась информация, содержащаяся в специализированных научных журналах, находящихся в свободном доступе и доступных через глобальную сеть «Интернет».

   Обсуждение результатов. В сценарии массового облучения населения, когда облученными могут оказаться от нескольких десятков (сотен) до миллионов человек, традиционно используемое в таких случаях переливание гемопоэтических стволовых клеток окажется невозможным. МСК способны дифференцироваться в специализированные клетки, то есть превращаться в клетки различных органов и тканей. Для практических применения существует два основных источника их выделения и размножения ex vivo – костный мозг и жировая ткань. К настоящему времени показано, что МСК, полученные из жировой ткани, могут быть эффективными в смягчении последствий острой лучевой болезни. МСК способны наводиться в костный мозг и частично восстанавливать его функцию. В локальные лучевые поражения вовлекаются и глубокие анатомические структуры: кость, мышцы, нервы, кровеносные и лимфатические сосуды и кожа. Имеется убедительный объем данных, свидетельствующих об эффектах МСК при их применении для лечения таких поражений. Это объясняется тем, что МСК способны дифференцироваться в те анатомические структуры, в которые они попадают. Основное преимущество аллогенных МСК перед аутологичными – логистическая доступность Их можно наработать заранее в количествах и хранить в замороженном виде. После оттаивания клетки необходимо культивировать не менее 48 ч во влажных инкубаторах с добавлением 5 % СО₂.

   Выводы. Лечение МСК необходимо начинать как можно раньше после
лучевого воздействия. Спасение поврежденных гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге может быть достигнуто многократным введением внутривенно до 1 млн (106) свежеприготовленных аллогенных МСК/кг массы тела. Локально (вокруг и в области облучения) доза МСК может быть ниже – 20 млн клеток. Повторное местное применение следует проводить с интервалом от двух до четырех недель. Последующая хирургическая реконструкция должна выполняться опытным хирургом и в специализированном центре с сопутствующим местным применением МСК.

1. Ferrari C., Manenti G., Malizia A. Sievert or Gray: Dose Quantities and Protection Levels in Emergency Exposure // Sensors (Basel). 2023. V. 23(4). P. 1918. doi: 10.3390/s23041918

2. Macià I., Garau M., Lucas Calduch A., López E.C. Radiobiology of the acute radiation syndrome // Rep Pract Oncol Radiother. 2011. V. 16. № 4. P. 123–130. doi: 10.1016/j.rpor.2011.06.001

3. Gourmelon P., Marquette C., Agay D. et al. Involvement of the central nervous system in radiation-induced multi-organ dysfunction and/or failure // Br. J. Radiol. 2005. Suppl. 27. P. 62–68. doi: 10.1259/bjr/77700378

4. Gaugler M.-H. A unifying system: Does the vascular endothelium have a role to play in multi-organ failure following radiation exposure? // Br. J. Radiol. 2005. Suppl. 27. P. 100–105. doi: 10.1259/bjr/24511652

5. Medical Management of Radiation Accidents / Eds Gusev I.A., Guskova A.K., Mettler F.A., Barabanova A.V. 2^nd edn, Boca Raton: CRC Press, FL, 2001. 225 p.

6. Lakota J., Dubrovcakova M., Haider KH. Human Mesenchymal Stem Cells: The Art to Use Them in the Treatment of Previously Untreatable // In: Handbook of Stem Cell Therapy / Ed. Haider K.H. Springer, Singapore. 2022. doi: 10.1007/978-981-19-2655-6_1

7. Koç O.N., Gerson S.L., Cooper B.W., et al. Rapid hematopoietic recovery after coinfusion of autologous-blood stem cells and culture-expanded marrow mesenchymal stem cells in advanced breast cancer patients receiving high-dose chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2000. V. 18. № 2. P. 307–316. doi: 10.1200/JCO.2000.18.2.307.

8. Musiał-Wysocka A., Kot M., Majka M. The pros and cons of mesenchymal stem cell-based therapies // Cell Transplant. 2019. V. 28. № 7. P. 801–812. doi: 10.1177/0963689719837897

9. Horwitz E.M., Le Blanc K., Dominici M. et al. International Society for Cellular Therapy. Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement // Cytotherapy. 2005. V. 7. № 5. P. 393–395. doi: 10.1080/14653240500319234

10. Le Blanc K., Rasmusson I., Sundberg B. et al. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells // Lancet. 2004. V. 363. № 9419. P. 1439–1441. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16104-7

11. Yau T.M., Pagani F.D., Mancini D.M. et al. Cardiothoracic Surgical Trials Network. Intramyocardial injection of mesenchymal precursor cells and successful temporary weaning from left ventricular assist device support in patients with advanced heart failure: A Randomized Clinical Trial // JAMA. 2019. V. 321. № 12. P. 1176–1186. doi: 10.1001/jama.2019.2341

12. Koç O.N., Day J., Nieder M., et al. Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH) // Bone Marrow Transplant. 2002. V. 30. № 4. P. 215–222. doi: 10.1038/sj.bmt.1703650

13. Horwitz E.M., Gordon P.L., Koo W.K. et al. Isolated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal cells engraft and stimulate growth in children with osteogenesis imperfecta: Implications for cell therapy of bone // Proc Natl Acad Sci U S A. 2002. V. 99. № 13. P. 8932–8937. doi: 10.1073/pnas.132252399

14. Hare J.M., Fishman J.E., Gerstenblith G. et al. Comparison of allogeneic vs autologous bone marrow–derived mesenchymal stem cells delivered by transendocardial injection in patients with ischemic cardiomyopathy: the POSEIDON randomized trial // JAMA. 2012. V. 308. № 22. P. 2369–2379. doi: 10.1001/jama.2012.25321

15. Hare J.M., DiFede D.L., Rieger A.C. et al. Randomized comparison of allogeneic versus autologous mesenchymal stem cells for nonischemic dilated cardiomyopathy: POSEIDON-DCM Trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2017. V. 69. № 5. P. 526–537. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.009

16. Lalu M.M., McIntyre L., Pugliese C. et al. Canadian Critical Care Trials Group. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials // PLoS One. 2012. V. 7. № 10. P. e47559. doi: 10.1371/journal.pone.0047559

17. Machado Cde V., Telles P.D., Nascimento I.L. Immunological characteristics of mesenchymal stem cells // Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2013. V. 35. № 1. P. 62–67. URL: https://www.researchgate.net/publication/236197336_Immunological_characteristics_of_mesenchymal_stem_cells

18. Lohan P., Coleman C.M., Murphy J.M. et al. Changes in immunological profile of allogeneic mesenchymal stem cells after differentiation: should we be concerned? // Stem Cell Res. Ther. 2014. V. 5. № 4. P. 99. doi: 10.1186/scrt488

19. Asari S., Itakura S., Ferreri K. et al. Mesenchymal stem cells suppress B-cell terminal differentiation // Exp. Hematol. 2009. V 37. № 5. P. 604–615. doi: 10.1016/j.exphem.2009.01.005

20. Corcione A., Benvenuto F., Ferretti E. et al. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions // Blood. 2006. V. 107. № 1. P. 367–372. doi: 10.1182/blood-2005-07-2657

21. Kariminekoo S., Movassaghpour A., Rahimzadeh A. et al. Implications of mesenchymal stem cells in regenerative medicine / Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. 2016. V. 44. № 3. P. 749–757. doi: 10.3109/21691401.2015.1129620

22. Kinkaid H.Y., Huang X.P., Li R.K., Weisel R.D. What's new in cardiac cell therapy? Allogeneic bone marrow stromal cells as "universal donor cells" // J. Card. Surg. 2010. V. 25. № 3. P. 359–366. doi: 10.1111/j.1540-8191.2009.00984.x

23. Zhang J., Huang X., Wang H. et al. The challenges and promises of allogeneic mesenchymal stem cells for use as a cell-based therapy // Stem Cell Res. Ther. 2015. V. 6. P. 234. doi: 10.1186/s13287-015-0240-9

24. Poh K.K., Sperry E., Young R.G., Freyman T. et al. Repeated direct endomyocardial transplantation of allogeneic mesenchymal stem cells: safety of a high dose, "off-the-shelf", cellular cardiomyoplasty strategy // Int. J. Cardiol. 2007. V. 117. № 3. P. 360–364. doi: 10.1016/j.ijcard.2006.04.092

25. Dainiak N., Albanese J. Medical management of acute radiation syndrome // J. Radiol. Prot. 2022. V. 42. № 3. doi: 10.1088/1361-6498/ac7d18

26. Chinnapaka S., Yang K.S., Samadi Y. et al. Allogeneic adipose-derived stem cells mitigate acute radiation syndrome by the rescue of damaged bone marrow cells from apoptosis // Stem Cells Transl. Med. 2021. V. 10. № 7. P. 1095–1114. doi: 10.1002/sctm.20-0455

27. Lakota J. Fate of human mesenchymal stem cells (MSCs) in humans and rodents-Is the current paradigm obtained on rodents applicable to humans? // J. Cell Mol. Med. 2018. V. 22. № 4. P. 2523–2524. doi: 10.1111/jcmm.13561

28. Lakota J., Gocarova K., Spanik S. Treatment of metastatic head and neck cancer with mesenchymal stem cells combined with prodrug gene therapy // Exp. Oncol. 2015. V. 37. № 4. P. 298. PMID: 26710845.

29. Akita S., Yoshimoto H., Ohtsuru A. et al. Autologous adipose-derived regenerative cells are effective for chronic intractable radiation injuries // Radiat. Prot. Dosimetry. 2012. V. 151. № 4. P. 656–660. doi: 10.1093/rpd/ncs176

30. Kotenko K.V., Eremin I.I., Moroz B.B. et al. Cell technologies in the treatment of radiation burns: experience Burnasyan Federal Medical Biophysical Centre // Genes & Cells. 2012. V. 7. № 2. P. 97–102. URL: https://www.researchgate.net/publication/287370125_Cell_technologies_in_the_treatment_of_radiation_burns_Experience_Burnasyan_Federal_Medical_Biophysical_Centre

31. Nicolay N.H., Lopez Perez R., Debus J., Huber P.E. Mesenchymal stem cells – a new hope for radiotherapy-induced tissue damage? // Cancer Lett. 2015. V. 366. № 2. P. 133–140. doi: 10.1016/j.canlet.2015.06.012. Epub 2015 Jul 9. PMID: 26166559.

32. Haider K.H. Handbook of Stem Cell Therapy, Springer Nature Singapore, 1^st ed., 2022. ISBN 978-981-19-2654-9. doi: 10.1007/978-981-19-2655-6