Токсические свойства тритерпеновых гликозидов голотурий

Голотурии (или морские огурцы) – распространенные во всех районах мирового океана животные, относящиеся к типу иглокожих. Они продуцируют низкомолекулярные метаболиты – тритерпеновые гликозиды, являющиеся их средством химической защиты от морских хищников. Тритерпеновые гликозиды голотурий высокотоксичны. В экспериментах на различных типах клеток и клеточных линиях они проявляют гемолитическую, иммунотоксическую, цитотоксическую, эмбриотоксическую и нейротоксическую активности в диапазоне концентраций 1×10^-4–1×10^-6 М. По токсичности для экспериментальных животных при внутривенном или внутрибрюшинном введении некоторые из них сопоставимы с боевыми отравляющими веществами, например, с сернистым ипритом. В основе токсических свойств гликозидов лежит способность к взаимодействию с ∆⁵-стеринами (главным образом, с холестерином) плазматических мембран и формированию ион-проводящих комплексов. В свою очередь это ведет к изменению ионной проницаемости и избирательности биомембран, нарушению барьерных свойств, ионного гомеостаза и осмолярности клеток, а далее к лизису клеток и их гибели. Содержание тритерпеновых гликозидов в тканях голотурий может достигать значительного количества – до 1 г/кг. Особенно много таких соединений локализовано в кювьеровых трубочках – специальных органах защиты, которые имеются у большинства видов тропических голотурий. Для России тритерпеновые гликозиды голотурий представляют еще не оцененную должным образом биологическую опасность, так как голотурии являются промысловыми животными и широко используются как пищевые продукты, для приготовления лечебных добавок и лекарственных препаратов. Попадание токсичных тритерпеновых гликозидов на кожу и слизистые глаз способно вызвать местные поражения, проникновение в кровоток человека, может привести к лизису эритроцитов крови, подавлению его иммунитета к инфекционным агентам. Контроль качественного и количественного содержания гликозидов в пищевых и лечебных продуктах из голотурий и определение структур этих гликозидов должен быть составной частью мер по повышению биологической безопасности граждан Российской Федерации.

1. Smirnov A.V. System of the class Holothuroidea // Paleontol. J. 2012. V. 46, № 8. P. 793–832.

2. Miller A.K., Kerr A.M., Paulay G., et al. Molecular phylogeny of extant Holothuroidea (Echinodermata) // Mol. Phylogen. Evolut. 2017. V. 111. P. 110–131.

3. Beirne L., Fitzmier K., Miller M. Holothuroidea // Biol. Div. 2001. On-line. March 20, 2017. http://www.earlham.edu/~beirnlu/seacucumber.htm

4. Brusca R.C., Brusca G.J. Invertebrates. 2 ed. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates Inc., 2003.

5. Kitagawa I., Kobayashi M., Okamoto Y., et al. Structures of sarasinosides A 1, B1, and C1 – new norlanostane triterpenoid oligoglycosides from the Palanan marine sponge Sateropus sarasinosum // Chem. Pharm. Bull. 1987. V. 35, № 12. P. 5036–5039.

6. Kobayashi M., Hori М., Каn К., et al. Marine natural products. XXVII. Distribution of lanostane – type triterpene oligoglycosides in 10 kinds of okinawan sea cucumbers // Chem. Pharm. Bull. 1991. V. 39, № 9. P. 2282–2287.

7. Стоник В.А. Морские полярные стероиды // Успехи химии. 2001. T. 70, № 8. C. 763–807.

8. Kalinin V.I., Ivanchina N.V., Krasokhin V.B., et al. Glycosides from marine sponges (Porifera, Demospongiae): structures, taxonomical distribution, biological activities and biological roles // Mar. Drugs. 2012. V. 10. P. 1671–1710.

9. Habermehl G., Volkwein G. Aglycones of the toxins from the cuvierian organs of Holothuria forskali and a new nomenclature for the aglycones from Holothurioidea // Toxicon. 1971. V. 9, № 4. P. 319–326.

10. Авилов С.А., Калинин В.И., Калиновский А.И., Стоник В.А. Кукумариозид G2 – минорный тритерпеновый гликозид из голотурии Eupentacta fraudatrix // Химия природ. cоед. 1991. № 3. C. 438–439.

11. Авилов С.А., Калиновский А.И., Стоник В.А. Два новых тритерпеновых гликозида из голотурии Duasmodactyla kurilensis // Химия природ. cоед. 1991. № 2. C. 221–226.

12. Silchenko A.S., Kalinovsky A.I., Avilov S.A., et al. Fallaxosides B 1 and D3, triterpene glycosides with novel skeleton types of aglycones from the sea cucumber Cucumaria fallax // Tetrahedron. 2017. V. 73. P. 2335–2341.

13. Калинин В.И., Левин В.С., Стоник В.А. Химическая морфология: тритерпеновые гликозиды голотурий (Holothurioidea, Echinodermata). Владивосток: Дальнаука, 1994.

14. Карлина А.Е. Безотходная технология пищевых продуктов и биологически активных добавок из кукумарий дальневосточных морей. Автореф. дис. … канд. техн. наук. Владивосток, 2009.

15. Matsuno T., Sakushika A., Takashi I. Seasonal variations of saponin and its distribution in the body of seacucumber Stichopus japonicus // Bull. Jpn. Soc. Sci. Fisher. 1973. V. 39, № 3. P. 307–310.

16. Аминин Д.Л., Анисимов М.М. Содержание голотоксинов в тканях голотурии Stichopus japonicus S. в разные сезоны года и их влияние на созревание ооцитов // Журн. эвол. биохим. физиол. 1987. Т. 23, № 4. С. 545–547.

17. Mitu S.A., Bose U., Suwansa-ard S., et al. Evidence for a saponin biosynthesis pathway in the body wall of the commercially significant sea cucumber Holothuria scabra // Marine Drugs. 2017. V. 15, № 11. P. 349.

18. Kalinin V.I., Aminin D.L., Avilov S.A., et al. Triterpene glycosides from sea cucucmbers (Holothurioidae, Echinodermata), biological activities and functions // Studies in Natural Product Chemistry (Bioactive Natural Products) / Ed. Atta-ur-Rahman. Amsterdam: Elsevier Sci. Publ., 2008. V. 35. Chap. 4. P. 135–196.

19. Frey D.G. The use of sea cucumbers in poisoning fishes // Copeia. 1951. P. 175–176.

20. Van Dyck S., Gerbaux P., Flammang P. Qualitative and quantitative saponin contents in five sea cucumbers from the Indian Ocean // Marine Drugs. 2010. V. 8. P. 173–189.

21. Жизнь животных. Т. 2. Беспозвоночные / Под ред. Зенкевича Л.А. М.: Просвещение, 1971. С. 239.

22. Van Dyck S., Caulier G., Todesco M., et al. The triterpene glycosides of Holothuria forskali: usefulness and efficiency as a chemical defense mechanism against predatory fish // J. Exp. Biol. 2011. V. 214, № 8. P. 1347–1356.

23. Nigrelli R.F. The effects of holothurin on fish and mice with sarcoma 180 // Zoologica (New York). 1952. V. 37. P. 89–90.

24. Yamanouchi T. On the poisonous substance contained in holothurians // Publ. Seto Mar. Biol. Lab. 1955. V. 4, № 2–3. P. 183–203.

25. Nigrelli R.F., Jakowska S. Effects of holothurin, a steroid saponin from the Bahamian Sea cucumber (Actinopyga agassizi), on various biological systems // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960. V. 90. P. 884–892.

26. Friess S.L., Standaert F.G., Whitcomb E.R., et al. Some pharmacologic properties of holothurin, an active neurotoxin from the sea cucumber // Pharmacol. Exp. Therap. 1959. V. 126. P. 323–329.

27. Поликарпова С.И., Волкова О.Н., Седов A.M. и др. Цитогенетическое изучение мутагенности кукумариозида // Генетика. 1990. Т. 26, № 9. С. 1682–1684.

28. Thron C.D. Hemolysis by holothurin A, digitonin and quiiaia saponin: estimates of the requared cellular lysin uptakes and free lysin concentrations // J. Pharm. Exp. Therap. 1964. V. 145, № 2. P. 194–202.

29. Jakowska S., Nigrelli R.F., Murray P.M., Veltry A.M. Hemopoetic effect of holothurin, steroid saponin from sea cucumber Actinopyga agassizi on Rana pipiens // Anat. Rec. 1958. V. 132. P. 459.

30. Poscidio G.N. The mutagenicity potential of holothurin of some Philippine holothurians // Philipp. J. Sci. 1983. V. 112. P. 1–12.

31. Kalinin V.I., Volkova O.V., Likhatskaya G.N., et al. Hemolytic activity of triterpene glucosides from the Cucumariidae family holothurians and evolution of this group of toxins // J. Nat. Toxins. 1992. V. 1, № 2. P. 17–30.

32. Kalinin V.I., Prokofieva N.G., Likhatskaya G.N., et al. Hemolytic activities of triterpene glycosides from the holothurian order Dendrochirotida: Some trends in the evolution of this group of toxins // Toxicon. 1996. V. 34, № 4. P. 475–483.

33. Aminin D.L., Pislyagin E.A., Menchinskaya E.S., et al. Immunomodulatory and anticancer activity of sea cucumber triterpene glycosides // Studies in Natural Product Chemistry (Bioactive Natural Products) / Ed. Atta-urRahman. Amsterdam: Elsevier Sci. Publ., 2014. V. 41. Chap. 3. P. 75–94.

34. Aminin D.L., Menchinskaya E.S., Pisliagin E.A., et al. Anticancer activity of sea cucumber triterpene glycosides // Marine Drugs. 2015. V. 13. P. 1202–1223.

35. Aminin D.L., Menchinskaya E.S., Pislyagin E.A., et al. Sea cucumber triterpene glycosides as anticancer agents // Studies in Natural Product Chemistry (Bioactive Natural Products) / Ed. Atta-ur-Rahman. Amsterdam: Elsevier Sci. Publ., 2016. V. 49. Chap. 2. P. 55–105.

36. Friess S.L., Duran R.C., Chanley J.D., Mezzetti T. Some structural requirements underlying holothurin A interactions with synaptic chemoreceptors // Biochem. Pharmacol. 1965. V. 14. P. 1237–1247.

37. Friess S.L., Durant R.C., Chanley J.D., Fash F.J. Role of the sulphate charge center in irreversible interactions of holothurin A with chemoreceptors // Biochem. Pharmacol. 1967. V. 16. P. 1617–1625.

38. Friess S.L., Durant R.C., Chanley J.D. Further studies on biological actions of steroidal saponins produced by poisonous echinoderms // Toxicon. 1968. V. 6. P. 81–84.

39. Friess S.L., Chanley J.D., Hudak W.V., Weems H.B. Interaction of the Echinoderm toxin Holothurin A and its desulfated derivative with the cat superior cervical ganglion preparation // Toxicon. 1970. № 8. P. 211–219.

40. De Groof R.C., Narahashi T. The effects of holothurin A on the resting membrane potential and conductance of squid axon // Europ. J. Pharmacol. 1976. V. 36. P. 337–346.

41. Dettbarn W.D., Higman H.B., Bartels E., Podleski T. Effects of marine toxins on electrical activity and K+ efflux of excitable membranes // Biochem. Biophys. Acta. 1965. V. 94. P. 472–478.

42. Ruggieri C.D., Nigrelli R.F. Physiologically active substances from Echinoderms // Bioactive compounds from the sea / Eds. Humm, H.J., Lane C.H. N.Y.: Dekker Inc., 1974. P. 183–195.

43. Kaul P.N., Daffari P. Marine pharmacology: bioactive molecules from the sea // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1986. V. 26. P. 117–142.

44. Verbist J.E. Pharmacological effects of compounds from echinoderms // Echinoderm studies. V. 4 / Eds. Jangoux M., Lawrence J.M. Rotterdam: A.A. Balkema, 1993. P. 111–186.

45. Gorshkov B.A., Gorshkova I.A., Stonik V.A., Elyakov G.B. Effect of marine glycosides on adenosine triphospatase activity // Toxicon. 1982. V. 20, № 3. P. 655–658.

46. Gorshkova I.A., Gorshkov B.A., Stonik V.A. Inhibition of rat brain Na+-K+-ATPase by triterpene glycosides from holothurians // Toxicon. 1989. V. 27, № 8. P. 927–936.

47. Gorshkova I.A., Kalinovsky A.I., Ilyin S.G., et al. Physicochemical characteristics of interaction of toxic triterpene glycosides from holothurians with rat brain Na+- K+-ATPase // Toxicon. 1989. V. 27, № 8. P. 937–945.

48. Gorshkova I.A., Kalinin V.I., Gorshkov B.A., Stonik V.A. Two different modes of inhibition of the rat brain Na+-K+-ATPase by triterpene glycosides, psolusosides A and B, from the holothurian Psolus fabricii // Comp. Biochem. Physiol. 1999. V. 122, № 1. P. 101–108.

49. Gorshkova I.A., Ilyin S.G., Stonik V.A. Physicochemical characteristics of interaction of saponins from holothurians (sea cucumber) with cell membranes // Saponin in food, feedstuffs and medicinal plants / Eds. Oleszek W., Marston A. Springer, Dordrecht : Kluwer Academic Publ., 2000. P. 219–225. https://doi.org/10.1007/978-94-015-9339-7.

50. Kitagawa I., Kobayashi M., Inamoto T., et al. Marine natural products. XIV. Structures of echinosides A and B, antifungal lanostane-oligosides from the sea cucumber Actinopyga echinites (Jaeger) // Chem. Pharm. Bull. 1985. V. 33, № 12. P. 5214–5224.

51. Рубцов Б.В., Ружницкий А.О., Клебанов Г.И., и др. Влияние некоторых тритерпеновых гликозидов морских беспозвоночных на проницаемость биологических и искусственных мембран // Изв. АН СССР. Сер. Биол. 1980. № 3. C. 436–445.

52. Kuznetsova T.A., Anisimov M.M., Popov A.M., et al. Comparative study in vitro of physiological activity of triterpene glycosides of marine invertebrates of Echinoderm type // Comp. Biochem. Physiol. 1982. V. 73. P. 41–43.

53. Мальцев И.И., Стехова С.И., Шенцова Е.Б. и др. Противомикробная активность гликозидов из голотурий семейства Stichopodidae // Хим.-фарм. журн. 1985. № 1. C. 54–56.

54. Olsen R.A. Triterpene glycosides as inhibitors of fungal growth and metabolism. Role of the sterol contents of some fungi // Physiol. Plant. 1973. V. 28. P. 507–515.

55. Olsen R.A. Triterpene glycosides as inhibitors of fungal growth and metabolism. The effect of aescin on fungi with reduced sterol contents // Physiol. Plant. 1973. V. 29 P. 145–149.

56. Попов А.М., Лоенко Ю.Н., Анисимов М.М. Изменение чувствительности опухолевых клеток к действию тритерпеновых гликозидов липосомами // Антибиотики. 1981. T. 26, № 3. C. 127–129.

57. Попов А.М., Калиновская Н.И., Кузнецова Т.А. и др. Роль стеринов в мембранотропной активности тритерпеновых гликозидов // Антибиотики. 1983. № 9. C. 656–659.

58. Попов А.М. Изучение мембранотропной активности некоторых тритерпеновых гликозидов. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Владивосток, 1984.

59. Лихацкая Г.Н., Яровая Т.П., Руднев В.С. и др. Образование комплекса тритерпенового гликозида голотурина А с холестерином в липосомальных мембранах // Биофизика. 1985. T. 30, № 2. C. 358–359.

60. Лихацкая Г.Н. Тритерпеновые и стероидные гликозиды и мембраны. Молекулярные механизмы взаимодействия гликозидов с мембранами. Saarbrucken: LAP LAMBERT Academic Publ. GmbH & Co. KG, 2011.

61. Лихацкая Г.Н. Механизмы взаимодействия тритерпеновых и стероидных гликозидов с липидными мембранами. Автореф. дис. канд. физ-мат. наук. Владивосток, 2006.

62. Анисимов М.М. Тритерпеновые гликозиды и структурно-функциональные свойства мембран // Биол. науки. 1987. № 10. С. 49–63.

63. Анисимов М.М., Аминин Д.Л., Ровин Ю.Г. и др. Об устойчивости клеток голотурии Stichopus japonicus к действию эндотоксина – стихопозида А // Докл. АН СССР. 1983. T. 270, № 4. C. 991–993.

64. Аминин Д.Л., Анисимов М.М., Мокрецова Н.Д. и др. Влияние тритерпеновых и стероидных гликозидов на овоциты, яйца и эмбрионы голотурии Stichopus japonicus и морского ежа Strongylocentrorus nudus // Биол. моря. 1986. № 3. C. 49–52.

65. Claereboudt E.J.S., Eeckhaut I., Lins L., Deleu M. How different sterols contribute to saponin tolerant plasma membranes in sea cucumbers // Scientific Reports. 2018. V. 8. 10845. P. 1–11.

66. Aminin D.L. Immunomodulatory properties of sea cucumber triterpene glycosides // Marine and Freshwater Toxins. Toxinology / Eds. Gopalakrishnakone P., Haddad Jr. V., Tubaro A., et al. Springer: Amsterdam. Netherlands, 2016. Chap. 19. P. 381–401.

67. Aminin D., Pislyagin E., Astashev M., et al. Glycosides from edible sea cucumbers stimulate macrophages via purinergic receptors // Sci. Rep. 2016. V. 6. 39683. P. 1–11.

68. Aminin D.L., Agafonova I.G., Berdyshev E.V., et al. Immunomodulatory properties of cucumariosides from the edible Far-Eastern holothurian Cucumaria japonica // J. Med. Food. 2001. V. 4, № 3. P. 127–135.

69. Aminin D.L., Agafonova I.G., Kalinin V.I. et al. Immunomodulatory properties of frondoside A, a major triterpene glycoside from the North Atlantic commercially harvested sea cucumber Cucumaria frondosa // J. Med. Food. 2008. V. 11, № 3. P. 443–453.

70. Pislyagin E.A., Gladkikh R.V., Kapustina I.I. et al. Interaction of holothurian triterpene glycoside with biomembranes of mouse immune cells // Int. Immunopharmacol. 2012. V. 14. P. 1–8.