Применение птичьих желточных антител для лечения поражений, вызванных агентами биологического оружия и возбудителями особо опасных инфекций

В настоящее время западные фармацевтические компании освоили выпуск лицензированных препаратов на основе трансовариальных специфических антител кур (IgY-антител), предназначенных для лечения и профилактики инфекций, вызванных Helicobacter pylori, вирусом гриппа и другими патогенами. Особый интерес представляет возможность применения IgY-антител в качестве недорогого специфического антидота для экстренной специфической профилактики инфекций, вызванных возбудителями опасных и особо опасных инфекций. Цель работы – обобщить результаты исследований, показавших высокий терапевтический потенциал трансовариальных специфических иммуноглобулинов в лечении и профилактике опасных вирусных, бактериальных инфекций и поражений биологическими токсинами – потенциальными агентами биологического оружия (БО). Преимуществом использования IgY-технологий для пассивной иммунизации является неинвазивный способ получения антител, а также большое их количество – 20–30 г иммуноглобулинов, которое можно получить от одной курицы-несушки в год. Важным преимуществом IgY перед иммуноглобулинами, получаемыми из сыворотки млекопитающих, является то, что они не взаимодействуют ни с компонентами комплемента, ни с ревматоидным фактором, ни с Fc-рецепторами иммунокомпетентных клеток млекопитающих, что существенно снижает проявление нежелательных реакций, в частности, антителозависимого усиления инфекции (ADE). Эксперименты, проведенные in vivo и in vitro, показали высокую активность IgY-антител при подавлении поражающего действия возбудителей особо опасных инфекций и биологических токсинов. В работе показано, что замена IgG млекопитающих на птичьи трансовариальные IgY позволяет получать коммерчески значимые количества термостабильных специфических антител, не вызывающих ADE, и расширяет возможности методов специфической профилактики и лечения поражений, вызываемых вирусами, бактериями и токсинами – потенциальными агентами БО.

1. Сандахчиев Л.С., Мартынюк Р.А. Необходимость международного сотрудничества для успеха борьбы с инфекционными заболеваниями и биотерроризмом // Химическая и биологическая безопасность. 2004. № 1–2. С. 13–14.

2. Меринова О.А., Топорков А.В., Меринова Л.К. и др. Биологическая безопасность: анализ современного состояния системы подготовки специалистов в Российской Федерации // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2018. № 3. С. 87–96. https://doi.org/10.36233/0372-9311-2018-3-87-96

3. Ramasamy S., Liu C.Q., Tran H. et al. Principles of antidote pharmacology: an update on prophylaxis, post-exposure treatment recommendations and research initiatives for biological agents. // British journal of pharmacology. 2010. V. 161. № 4. P. 721-748. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.00939.x

4. Bebring E., Kitasato S. Ueber das Zustandekommen der DiphtherieImmunitgt und der Tetanus-Immunitzt bei Thieren. // 1890. Deutscbe Medizhiscbe Wocbenschift, V. 16. P. 1113-1114. https://doi.org/10.17192/eb2013.0164

5. Köhler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity // Nature. 1975. V. 256. №. 5517. P. 495-497. https://doi.org/10.1038/256495a0

6. Froude J.W., Stiles, B.G., Pelat T., Thullier P. Antibodies for biodefense. // MAbs. – Taylor & Francis. 2011. V 3. № 6. P. 517-527. https://doi.org/10.4161/mabs.3.6.17621

7. Hu W.G., Nagata L.P. Opportunities and challenges of therapeutic monoclonal antibodies as medical countermeasures for biodefense // J. Bioterrorism Biodefense. 2016. V. 7. P. 1000149. https://doi.org/10.4172/2157-2526.1000149

8. Klemperer F. Archiv für experimentelle pathologie und pharmakologie // Ueber Natürliche Immunität Und Ihre Verwerthung Für Die Immunisirungstherapie. 1893. V. 31. P. 356-382. https://doi.org/10.1007/BF01832882

9. Мечников И.И. Невосприимчивость в инфекционных болезнях. М., 1903. 519 с.

10. Дзержговский С.К. К вопросу о наследственности искусственного иммунитета против дифтерита // Архив биологических наук. Т. VIII. Вып. 1–5. СПб., 1901. С. 421–432.

11. Zhang X.Y. et al. IgY-Technology: Production and Application of Egg Yolk Antibodies. Springer International Publishing, 2021. https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-030-72688-1

12. Каплин В.С., Каплина О.Н. IgY-технологии. Желточные антитела птиц // Биотехнология. 2017. Т. 33. № 2. С. 29–40.

13. Karachaliou C.E., Vassilakopoulou V., Livaniou E. IgY technology: Methods for developing and evaluating avian immunoglobulins for the in vitro detection of biomolecules // World Journal of Methodology. 2021. V. 11. № 5. P. 243. https://doi.org/10.5662/wjm.v11.i5.243

14. Wu R., Yakhkeshi S., Zhang X. Scientometric analysis and perspective of IgY technology study // Poultry Science. 2022. P. 101713. https://doi.org/10.1016/j.psj.2022.101713

15. Polson A., von Wechmar M.B., Van Regenmortel M.H. Isolation of viral IgY antibodies from yolks of immunized hens //Immunological communications. 1980. V. 9. №. 5. P. 475–493. https://doi.org/10.3109/08820138009066010

16. Hussain C.N. Isolation and Estimation of Chicken Immunoglobulins (IgY) from Egg Yolk by Optimizing Polyethylene Glycol (PEG) Precipitation Method //Scholars Journal of Agriculture and Veterinary Sciences. 2017. V. 4. P. 286–292. https://doi.org/10.21276/sjavs

17. Pauly D., Dorner M., Zhang X. et al. Monitoring of laying capacity, immunoglobulin Y concentration, and antibody titer development in chickens immunized with ricin and botulinum toxins over a two-year period // Poultry Science. 2009. V. 88. № 2. P. 281–290. https://doi.org/10.3382/ps.2008-00323

18. You Z., Yang H., Xin W. et al. Preparation of egg yolk antibodies against BoNT/B and their passive protection in mouse models // Human vaccines & immunotherapeutics. 2014. V.10, № 8. P. 2321–2327. https://doi.org/10.4161/hv.29433

19. Fast D., Schlievert P., Nelson R. Toxic shock syndrome-associated staphylococcal and streptococcal pyrogenic toxins are potent inducers of tumor necrosis factor production // Infect Immun. 1989. V. 57. P 291– 294. https://doi.org/10.1128/iai.57.1.291-294.1989.

20. Marrack P., Kappler J. The staphylococcal enterotoxins and their relatives // Science. 1990. V. 248, №. 4956. P. 705–711. https://doi.org/10.1126/science.2185544

21. Ulrich R.G., Bavari S., Olson M.A. Bacterial superantigens in human disease: structure, function and diversity // Trends in microbiology. 1995. V. 3. № 12. P. 463–468. https://doi.org/10.1016/s0966-842x(00)89011-3.

22. Fraser J., Arcus V., Kong P. et al. Superantigens– powerful modifiers of the immune system. // Molecular medicine today. 2000. V. 6. № 3. P. 125–132. https://doi.org/10.1016/S1357-4310(99)01657-3

23. LeClaire R.D., Hunt R.E., Bavari S. Protection against bacterial superantigen staphylococcal enterotoxin B by passive vaccination. // Infection and immunity. 2002. V. 70. № 5. P. 2278–2281. https://doi.org/10.1128/IAI.70.5.2278-2281.2002

24. Lee S., Lee S.R., Jung K.M., Kim J.W. Production of Immunospecific Egg Yolk Antibody with Recombinant Staphylococcal Enterotoxin B (SEB) Protein. // Korean Journal of Poultry Science. 2012. V. 39, № 4. P. 273–278. https://doi.org/10.5536/KJPS.2012.39.4.273

25. Zhang X.Y., Kurth A., Pauly D. et al. Application of high-titred IgY antibodies in orthopox virus diagnostics // J. Chin. Pharm. Sci. 2008. V. 17. P. 183–191.

26. Yue C. Präventions-und Therapiestrategien gegen Orthopockenviren. 2013. https://doi.org/10.25646/5289

27. Каплин В.С., Зайковская А.В., Каплина О.Н. и др. Куриные желточные антитела – перспективный препарат для иммунотерапии // В кн.: Дни иммунологии в Сибири: материалы XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием / Под ред. акад. РАН, проф. Козлова В.А., проф. Смирновой С.В. Новосибирск, Красноярск. 2015. С. 93–94.

28. Pal P. Role of cholera toxin in Vibrio cholerae infection in humans-A Review // International Letters of Natural Sciences. 2014. V. 22. P. 22–32. https://doi.org/10.18052/www.scipress.com/ILNS.22.22

29. Беспалова И.А., Иванова И.А., Омельченко Н.Д., Филиппенко А.В., Труфанова А.А. Современное состояние специфической профилактики холеры. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018. Т. 17. № 98. С. 55–61. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2018-17-1-55-61

30. Abbas A.T., El-Kafrawy S.A., Sohrab S.S., Azhar E.I.A. IgY antibodies for the immunoprophylaxis and therapy of respiratory infections. // Human vaccines & immunotherapeutics. 2019. V. 15. № 1. P. 264–275. https://doi.org/10.1080/21645515.2018.1514224

31. Zhang Y., Wei Y., Li Y. et al. IgY antibodies against Ebola virus possess post-exposure protection in a murine pseudovirus challenge model and excellent thermostability // PLoS Neglected Tropical Diseases. 2021. V. 15. e0008403. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0008403

32. Hirai K., Arimitsu H., Umeda K. et al. Passive oral immunization by egg yolk immunoglobulin (IgY) to Vibrio cholerae effectively prevents cholera // Acta Medica Okayama. 2010. V. 64. P. 163–170. https://doi.org/10.18926/AMO/40008

33. Megha P.U., Sentila R., Michael A. Generation and Characterization of specific Chicken Egg Yolk Antibodies (IgY) against microbial bio-terroristic Agent (Vibrio cholerae) // Research Journal of Animal, Veterinary and Fishery Sciences. 2014. V. 2. P. 9–12.

34. Barati B., Ebrahimi F., Nazarian S. Production of chicken egg yolk antibody (IgY) against recombinant cholera toxin B subunit and evaluation of its prophylaxis potency in mice // Iranian Journal of Immunology. 2018. V. 15. P. 47–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29549232/

35. Akbari M. R., Ahmadi A., Mirkalantari S., Salimian J. Anti-Vibrio cholerae IgY Antibody Inhibits Mortality in Suckling Mice Model // Journal of the National Medical Association. 2018. V. 110. P. 84–87. https://doi.org/10.1016/j.jnma.2017.04.001

36. Taheri F., Nazarian S., Ahmadi T.S., Gargari S.L. Protective effects of egg yolk immunoglobulins (IgYs) developed against recombinant immunogens CtxB, OmpW and TcpA on infant mice infected with Vibrio cholerae // International Immunopharmacology. 2020. V. 89. P. 107054. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107054

37. Levine M.M. Monoclonal antibody therapy for Ebola virus disease // New England Journal of Medicine. 2019. V. 381. P. 2365–2366. https://www.nejm.org/doi/ full/10.1056/NEJMe1915350

38. Zhang Y., Wei Y., Li Y. et al. IgY antibodies against Ebola virus possess post-exposure protection in a murine pseudovirus challenge model and excellent thermostability // PLoS Neglected Tropical Diseases. 2021. V. 15. № 3. e0008403. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0008403

39. Миронов А.Н., Супотницкий М.В., Лебединская Е.В. Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2013. № 3 (47). С. 12–25.

40. Agumadu V. C., Ramphul K. Zika virus: a review of literature //Cureus. 2018. V. 10. https://doi.org/10.7759/cureus.3025

41. Rodenhuis-Zybert I.A., Wilschut J., Smit J.M. Dengue virus life cycle: viral and host factors modulating infectivity // Cellular and molecular life sciences. 2010. V. 67. P. 2773–2786. https://doi.org/10.1007/s00018-010-0357-z.

42. Balsitis S.J., Williams K.L., Lachica R. et al. Lethal antibody enhancement of dengue disease in mice is prevented by Fc modification // PLoS pathogens. 2010. V. 6. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000790

43. Fink A.L., Williams K.L., Harris E. et al. Dengue virus specific IgY provides protection following lethal dengue virus challenge and is neutralizing in the absence of inducing antibody dependent enhancement // PLoS neglected tropical diseases. 2017. V. 11. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005721

44. Каплина О.Н., Каплин В.С. Использование желточных антител птиц (IgY) для пассивной иммунизации сельскохозяйственных и домашних животных // Ветеринария Кубани. 2018. № 4. C. 19–23.

45. Wang Q., Yang Y.A.N.G., Zheng H. et al. Genetic and biological characterization of Zika virus from human cases imported through Shenzhen Port // Chinese Science Bulletin. 2016. V. 61. P. 2463–2474. https://www.sciengine.com/CSB/article?doi=10.1360/N972016-00665&scroll=

46. Williams K.L., Sukupolvi-Petty S., Beltramello M. et al. Therapeutic efficacy of antibodies lacking FcγR against lethal dengue virus infection is due to neutralizing potency and blocking of enhancing antibodies // PLoS pathogens. 2013. V. 9. № 2. e1003157. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003157

47. O’Donnell K.L., Meberg B., Schiltz J. et al. Zika virus-specific IgY results are therapeutic following a lethal zika virus challenge without inducing antibodydependent enhancement // Viruses. 2019. V. 11. P. 301. https://doi.org/10.3390/v11030301

48. Rota P.A., Oberste M.S., Monroe S.S. et al. Characterization of a novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome // Science. 2003. V. 300. P. 1394–1399. https://doi.org/10.1126/science.1085952

49. Fu C.Y., Huang H., Wang X.M. et al. Preparation and evaluation of anti-SARS coronavirus IgY from yolks of immunized SPF chickens // J. Virol. Methods. 2006. V. 133. P. 112–115. https://doi.org/10.1016/j.jviromet.2005.10.027

50. Abbas A.T., El-Kafrawy S.A., Sohrab S.S. et al. Anti-S1 MERS-COV IgY specific antibodies decreases lung inflammation and viral antigen positive cells in the human transgenic mouse model // Vaccines. 2020. V. 8. P. 634. doi: https://doi.org/10.3390/vaccines8040634

51. Cunha L.E.R., Stolet A.A., Strauch M.A. et al. Potent neutralizing equine antibodies raised against recombinant SARS-CoV-2 spike protein for COVID-19 passive immunization therapy // bioRxiv. 2020. https:// doi.org/10.1101/2020.08.17.254375

52. Pan X., Zhou P., Fan T. et al. Immunoglobulin fragment F (ab’) 2 against RBD potently neutralizes SARS-CoV-2 in vitro // Antiviral research. 2020. V. 182. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104868

53. Jingchen W., Yunfei L., Ying R. et al. A chicken IgY can efficiently inhibit the entry and replication of SARS-CoV-2 by targeting the ACE2 binding domain in vitro // bioRxiv preprint: https://doi.org/10.1101/2021.02.16.430255

54. Wei S., Duan S., Liu X. et al. Chicken Egg Yolk Antibodies (IgYs) block the binding of multiple SARS-CoV-2 spike protein variants to human ACE2 // International immunopharmacology. 2021. V. 90. P. 107172. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107172

55. Shen H., Cai Y., Zhang H. et al. Anti-SARSCoV-2 IgY isolated from egg yolks of hens immunized with inactivated SARS-CoV-2 for immunoprophylaxis of COVID-19 // Virologica Sinica. 2021. V. 36. P. 1080– 1082. https://doi.org/10.1007/s12250-021-00371-1

56. Ge S., Wu R., Zhou T. et al. X. Specific anti-SARS-CoV-2 S1 IgY-scFv is a promising tool for recognition of the virus // AMB Express. 2022. V. 12. № 1. P. 1–12. https://doi.org/10.1186/s13568-022-01355-4