Новые методы оценки рисков патогенов: машинное обучение в анализе спектра токсичности Albifimbria verrucaria

Основные моменты

Применение искусственного интеллекта имеет большой потенциал для прогнозирования токсических свойств новых малоизученных химических соединений, позволяет сократить время и финансовые затраты, связанные с определением рисков возможных угроз.

Актуальность. Микотоксины, являющиеся вторичными метаболитами плесневых грибов, представляют собой один из наиболее значимых факторов хронического риска, связанного с пищевыми продуктами. Их опасность при заражении может превышать угрозу, исходящую от синтетических загрязнителей, растительных токсинов и остатков агрохимикатов и удобрений. Однако для многих микотоксинов до сих пор не установлен полный токсикологический профиль в силу того, что традиционные методы экспериментального анализа остаются трудоемкими, дорогостоящими и, порой, малоэффективными. Это делает актуальным поиск новых подходов для оценки их опасности и контроля.

Цель исследования – оценка рисков патогенов путем машинного обучения в анализе спектра токсичности Albifimbria verrucaria.

Источниковая база исследования. Научная литература, доступная через открытые отечественные и англоязычные ресурсы сети Интернет.

Метод исследования. Для анализа токсикологического профиля микотоксинов были применены методы in silico, основанные на машинном обучении, позволяющие идентифицировать соединения высокого класса опасности. Эти методы обеспечивают приоритезацию веществ для дальнейшей углубленной токсикологической оценки, что значительно сокращает время и ресурсы, необходимые для исследований.

Результаты и обсуждение. Проводилось изучение токсикологического профиля микотоксинов, продуцируемых патогенным грибом Albifimbria verrucaria, и определение уровня их опасности с использованием хемоинформатики и машинного обучения. Результаты исследования показали, что около 50 % микотоксинов, вырабатываемых плесневым грибом, можно отнести к I и II классам опасности. При этом значительная часть этих соединений остается сейчас вне зоны контроля, несмотря на их потенциальную угрозу для людей и животных. Это подчеркивает необходимость более тщательного изучения и мониторинга таких веществ.

Выводы. Полученные данные подтверждают важность разработки и внедрения современных систем мониторинга и регулирования микотоксинов, особенно в отношении малоизученных и новых соединений. Использование хемоинформатических методов позволяет эффективно выявлять наиболее опасные вещества и сосредоточить усилия на их исследовании, что способствует повышению безопасности пищевых продуктов и снижению рисков для здоровья человека и животных.

1. Restrepo G. Chemical space: limits, evolution and modelling of an object bigger than our universal library. Digital Discovery. 2022;1(5):568–85. EDN:GZRUYT https://doi.org/10.1039/D2DD00030J

2. Leal W, Llanos Eugenio J, Bernal A, Restrepo G. The expansion of chemical space in 1826 and in the 1840s prompted the convergence to the periodic system. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2022;119(30):e2119083119. EDN:NGKLID. https://doi.org/10.1073/pnas.2119083119

3. Schummer J. Scientometric studies on chemistry I: The exponential growth of chemical substances, 1800– 1995. Scientometrics. 1997;39:107–23. EDN:DUSMND. https://doi.org/10.1007/bf02457433

4. Drew KLM, Baiman H, Khwaounjoo P, Yu B, Reynisson J. Size estimation of chemical space: how big is it? Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2012;64(4):490–5. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.2011.01424.x

5. Medina Á., González-Jartín J.M., Sainz M.J. Impact of global warming on mycotoxins. Current Opinion in Food Science. 2017;18:76–81. https://doi.org/10.1016/j.cofs.2017.11.009

6. Alberga D, Trisciuzzi D, Kamel M, Mangiatordi G, Nicolotti O. Prediction of acute oral systemic toxicity using a multifingerprint similarity approach. Toxicological Sciences. 2019;167(2):484–95. EDN: ONWHZE. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfy255

7. Moretti A, Logrieco AF, Susca A. Mycotoxins: An underhand food problem. Mycotoxigenic Fungi: Methods and Protocols. 2017;1542:3–12. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-6707-0_1

8. El-Sayed R, Jebur A, Kang W, El-Esawi M, El-Demerdash F. An overview on the major mycotoxins in food products: Characteristics, toxicity, and analysis. Journal of Future Foods. 2022;2(2):91–102. EDN:AISVGN. https://doi.org/10.1016/j.jfutfo.2022.03.002

9. Tolosa J, Candelas E, Pardo J, Goya A, Moncho Escriva S, Rafael G, et al. MicotoXilico: an interactive database to Predict Mutagenicity, Genotoxicity, and carcinogenicity of mycotoxins. Toxins. 2023;15(6):355. EDN:AIPOEV. https://doi.org/10.3390/toxins15060355

10. Baute MA, Deffieux G, Baute R, Neveu A. New antibiotics from the fungus Epicoccum nigrum. I. Fermentation, isolation and antibacterial properties. Journal of Antibiotics. 1978;31(11):1099–101. https://doi.org/10.7164/antibiotics.31.1099

11. Wang Yu, Guo L-D, Hyde K. Taxonomic placement of sterile morphotypes of endophytic fungi from Pinus tabulaeformis (Pinaceae) in northeast China based on rDNA sequences. Fungal Diversity. 2005;20:235–60.

12. Brooks FT. Notes on the pathogenicity of Myrothecium roridum tode ex fr. Transactions of the British Mycological Society. 1945;27(3-4):155–7.

13. Domsh КН, Gams W, Anderson T-H. Compendium of Soil Fungi. 2nd ed., taxonomically revised by Walter Gams. Germany: IHW-Verlag; 2007. 672 р.

14. Quezado Duval AM, Henz GP, Paz-Lima ML, Medeiros AR, Miranda BEC, Pfenning LH, et al. New hosts of Myrothecium SPP. In Brazil and a preliminary In Vitro assay of fungicides. Braz J Microbiol. 2010;41(1):246–52. https://doi.org/10.1590/S1517-83822010000100034

15. Cunfer BM. Studies on the biology of Myrothecium roridum and M. verrucaria pathogenic on red clover. Phytopathology. 1969;59:1306–9.

16. Ellis MB, Ellis Pamela J. Microfungi on Land Plants: An Identification Handbook. New York: Macmillan; 1985. 818 p.

17. Watanabe T. Illustrated atlas of soil and seed fungi. USA, Florida: CRC Press; 1993. 426 р.

18. Ahrazem O, Gómez-Miranda B, Prieto A, Bernabé M, Leal J. Heterogeneity of the genus Myrothecium as revealed by cell wall polysacharides. Archives of Microbiology. 2000;173(4):296–302. EDN:AVBTEJ. https://doi.org/10.1007/s002030000149

19. Anderson KI. Herbicidal spectrum and activity of Myrothecium verrucaria. Weed Science. 2009;52(4):623–7. https://doi.org/10.1614/WS-03-101R1

20. Seifert KA, Gams W. The genera of Hyphomycetes-2011 update. Persoonia. 2011;27:119–29. EDN:KQXQEP. https://doi.org/10.3767/003158511X617435

21. Yuan-Hsun H, Akira H, Shoji S, Masahira N, Hiroshi N, Toshiji T, et al. Structure of Myrocin C, a New Diterpene Antibiotic Produced by a Strain of Myrothecium sp. Agricultural and Biological Chemistry. 1987;51(12):3455–7. https://doi.org/10.1080/00021369.1987.10868553

22. Hoagland RE, Weaver MA, Boyette CD. Myrothecium verrucariu fungus; A bioherbicide and strategies to reduce its non-target risks. Allelopathy J. 2007;19(1):179–92.

23. Bräse S, Encinas A, Keck J, Nising CF. Chemistry and biology of mycotoxins and related fungal metabolites. Chem Rev. 2009;109(9):3903–90. EDN:MYWLGT. https://doi.org/10.1021/cr050001f

24. Zou X, Niu S, Ren J, Li E, Liu X, Che Y. Verrucamides A–D, antibacterial cyclopeptides from Myrothecium verrucaria. J Nat Prod. 2011;74(5):1111–6. https://doi.org/10.1021/np200050r

25. Basnet BB, Liu L, Chen B, Suleimen YM, Yu H, Guo S, et al. Four New Cytotoxic Arborinane-Type Triterpenes from the Endolichenic Fungus Myrothecium inundatum. Planta Med. 2019;85(9–10):701–7. EDN:XRYDMH. https://doi.org/10.1055/a-0855-4051

26. Ueno Y. Trichothecenes: Chemical, Biological, and Toxicological Aspects (Developments in Food Science). Tokyo: Elsevier Science Ltd; 1983. 313 p.

27. Moss MO. Mycotoxins. Mycol Res; 1996:100:513–23.

28. Wagenaar MM, Clardy J. Two new roridins isolated from Myrothecium sp. J Antibiot. 2001;54(6):517. https://doi.org/10.7164/antibiotics.54.517

29. Kobayashi H, Namikoshi M, Yoshimoto T, Yokochi T. A screening method for antimitotic and antifungal substances using conidia of Pyricularia oryzae, modification and application to tropical marine fungi. J Antibiot. 1996;49(9):873–9. https://doi.org/10.7164/antibiotics.49.873

30. Pervez MR, Musaddiq M, Thakare PV In vitro antimicrobial studies of isolated Myrothecium spp mrp001 against human pathogens. International Journal of Basic and Applied Medical Sciences. 2012;2(3):228–36.

31. Ruma K, Sunil K, Prakash HS. Bioactive potential of endophytic Myrothecium sp. isolate M1-CA-102, associated with Calophyllum apetalum. Pharmaceutical Biology. 2014;52(6):665–76. https://doi.org/10.3109/13880209.2013.863950

32. Fu Y, Wu P, Jinghua X, Wei X. Cytotoxic and Antibacterial Quinone Sesquiterpenes from a Myrothecium Fungus. Journal of Natural Products. 2014;77(8):1791–9. https://doi.org/10.1021/np500142g

33. Chen Y, Ran SF, Dai D-Q, Wang Y, Hyde KD, Wu YM, et al. Mycosphere Essays 2. Myrothecium. Mycosphere. 2016;7:64–80. EDN:WQFCXL. https://doi.org/10.5943/mycosphere/7/1/7

34. Nguyen LT, Jang JY, Kim TY, Yu NH, Park AR, Lee S, et al. Nematicidal activity of verrucarin A and roridin A isolated from Myrothecium verrucaria against Meloidogyne incognita. Pesticide Biochemistry and Physiology. 2018;148:133–43. https://doi.org/10.1016/j.pestbp.2018.04.012

35. Mondol MA, Surovy MZ, Islam MT, Schüffler A, Laatsch H. Macrocyclic trichothecenes from Myrothecium roridum strain M10 with motility inhibitory and zoosporicidal activities against Phytophthora nicoti nae. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2015;63(40):8777–86. EDN:VESBPP. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.5b02366

36. Carter K, Rameshwar P, Ratajczak MZ, Kakar SS. Verrucarin J inhibits ovarian cancer and targets cancer stem cells. Oncotarget. 2017;8(54):92743. https://doi.org/10.18632/oncotarget.21574

37. Nakagawa M, Hsu YH, Hirota A, Shima S, Nakayama M. Myrocin C, a new diterpene antitumor antibiotic from Myrothecium verrucaria. J Antibiot. 1989;42(2):218–22. https://doi.org/10.7164/antibiotics.42.218

38. Murakami R, Kobayashi T, Takahashi K. Myrothecium leaf spot of mulberry caused by Myrothecium verrucaria. Journal of General Plant Pathology. 2005;71(2):153–5. https://doi.org/10.1007/s10327-004-0178-8

39. Ye W, Chen Y, Li H, Zhang W, Liu H, Sun Z, et al. Two trichothecene mycotoxins from Myrothecium roridum induce apoptosis of HepG-2 cells via caspase activation and disruption of mitochondrial membrane potential. Molecules. 2016;21(6):781. https://doi.org/10.3390/molecules21060781

40. Boyette CD, Weaver MA, Hoagland RE, Stetina KC. Submerged culture of a mycelial formulation of a bioherbicidal strain of Myrothecium verrucaria with mitigated mycotoxin production. World Journal of Microbiology and Biotechnology. 2008;24(11):2721–6. https://doi.org/10.1007/s11274-008-9759-6

41. Shimizu A, Kwon JH, Sasaki T, Satoh T, Sakurai N, Sakurai T, et al. Myrothecium verrucaria bilirubin oxidase and its mutants for potential copper ligands. Biochemistry. 1999;9;38(10):3034–42. https://doi.org/10.1021/bi9819531

42. Sulistyaningdyah WT, Ogawa J, Tanaka H, Maeda C, Shimizu S. Characterization of alkaliphilic laccase activity in the culture supernatant of Myrothecium verrucaria 24G-4 in comparison with bilirubin oxidase. FEMS Microbiology Letters. 2004;230:209–14. https://doi.org/10.1016/S0378-1097(03)00892-9

43. Han X, Zhao M, Lu L, Liu Y. Purification, characterization and decolorization of bilirubin oxidase from Myrothecium verrucaria 3.2190. Fungal Biol. 2012;116(8):863–71. https://doi.org/10.1016/j.funbio.2012.05.003

44. Zhang X, Liu Y, Yan K, Wu H. Decolorization of anthraquinone-type dye by bilirubin oxidase-producing nonligninolytic fungus Myrothecium sp. IMER1. J Biosci Bioeng. 2007;104(2):104–10. https://doi.org/10.1263/jbb.104.104

45. Mano N. Features and applications of bilirubin oxidases. Applied Microbiology and Biotechnology. 2012;96(2):301–7. EDN:RHYOTX. https://doi.org/10.1007/s00253-012-4312-9

46. Pita M, Gutierrez-Sanchez C, Toscano MD, Shleev S, De Lacey A. Oxygen biosensor based on bilirubin oxidase immobilized on a nanostructured gold electrode. Bio Electrochemistry. 2013;94:69–74. EDN:RHYPNX. https://doi.org/10.1016/j.bioelechem.2013.07.001

47. Ховпачев АА, Башарин ВА, Чепур СВ, Цой ДВ, Иванов ИМ, Волобуев СВ, и др. Современные представления о токсинах высших грибов: безазотистые органические соединения. Успехи современной биологии. 2022;142(1):37–51. EDN:KWQUYZ. https://doi.org/10.31857/S0042132421050045.

48. Mahato DK, Pandhi S, Kamle M, Gupta A, Sharma B, Panda BK, et al. Trichothecenes in food and feed: Occurrence, impact on human health and their detection and management strategies. Toxicon. 2022;208:62–77. EDN:QSMZAY. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2022.01.011

49. Franklin R-C, Mizael M, Juan FM. Micheloud Plants causing poisoning outbreaks of livestock in South America: A review. Toxicon: X. 2023;17:100–50. EDN:GQAEAT. https://doi.org/10.1016/j.toxcx.2023.100150

50. Raslan M, Raslan S, Shehata E, Mahmoud A, Ali Sabri N. Advances in the applications of bioinformatics and chemoinformatics. Pharmaceuticals. 2023;16(7):1050. EDN:YITQPD. https://doi.org/10.3390/ph16071050

51. Kar S, Leszczynski J. Open access in silico tools to predict the ADMET profiling of drug candidates. Expert Opinion on Drug Discovery. 2020;15(12):1473–87. EDN:RUWRPT. https://doi.org/10.1080/17460441.2020.1798926

52. Roy K, Kar S, Das RN. Understanding the basics of QSAR for applications in pharmaceutical sciences and risk assessment. Academic Press; 2015. P. 151–89. EDN:VFCJVV. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-801505-6.00005-3

53. Хамидулина ХХ, Тарасова ЕВ, Ластовецкий МЛ. Прогнозирование стабильности химических веществ в биотических условиях с использованием программного обеспечения ОЭСР QSAR Toolbox. Токсикологический вестник. 2024;32(1):20–30. EDN:LCYWKX. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2024-32-1-20-30

54. Хамидулина ХХ, Тарасова ЕВ, Ластовецкий МЛ. Применение программного обеспечения ОЭСР QSAR Toolbox для расчета параметров острой токсичности химических веществ для представителей водной биоты. Токсикологический вестник. 2022;30(1):45–54. EDN:XBJLBR. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2022-30-1-45-54

55. Prüss-Ustün A, Wolf J, Corvalan C, Bos R, Neira M. Preventing disease through healthy environments: a global assessment of the burden of disease from environmental risks. World Health Organization. 2016:241–54.

56. Bondar D, Kapitanov I, Pulkrábková L, Soukup O, Jun D, Diniz FB, et al. N-substituted arylhydroxamic acids as acetylcholinesterase reactivators. Chemico-Biological Interactions. 2022;365:110078. EDN:IIAYJR. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2022.110078

57. Puthongkham P, Wirojsaengthong S, Suea-Ngam A. Machine learning and chemometrics for electrochemical sensors: moving forward to the future of analytical chemistry. Analyst. 2021;146(21):6351–64. EDN:MIZDMQ. https://doi.org/10.1039/d1an01148k

58. Шаров СА, Батинов ДС, Осипов МА, Домнин МВ, Морозов СА, Голышев МА, и др. Обоснование архитектуры перспективной автоматизированной системы мониторинга радиационной, химической и биологической обстановки с использованием искусственного интеллекта. Вестник войск РХБ защиты. 2024;8(1):65–77. EDN:ZYEOUX. https://doi.org/10.35825/2587-5728-2024-8-1-65-77

59. Shkil D, Muhamedzhanova A, Petrov Ph, Skorb E, Aliev T, Steshin IS, et al. Expanding Predictive Capacities in Toxicology: Insights from Hackathon-Enhanced Data and Model Aggregation. Molecules. 2024;29(8):1826. EDN:EDHGMQ. https://doi.org/10.3390/molecules29081826

60. Sosnin S, Karlov D, Tetko IV, Fedorov MV. Comparative Study of Multitask Toxicity Modeling on a Broad Chemical Space. Journal of Chemical Information and Modeling. 2019;59(3):1062–72. EDN:UXBSKF. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.8b00685

61. Sosnin S, Misin M, Palmer DS, Fedorov MV. 3D matters! 3D-RISM and 3D convolutional neural network for accurate bioaccumulation prediction. Journal of Physics: Condensed Matter. 2018;30(32):32LT03. EDN:YBXXZR. https://doi.org/10.1088/1361-648X/aad076

62. Andronov M, Fedorov MV, Sosnin S. Exploring Chemical Reaction Space with Reaction Difference Fingerprints and Parametric t-SNE. ACS Omega. 2021;6(45):30743–51. EDN:VBFOTO. https://doi.org/10.1021/acsomega.1c04778

63. Krasnov L, Khokhlov I, Fedorov MV, Sosnin S. Transformer-based artificial neural networks for the conversion between chemical notations. Scientific Reports. 2021;11(1):14798. EDN:SSGGTK. https://doi.org/10.1038/s41598-021-94082-y

64. Sosnina EA, Sosnin S, Nikitina AA, Nazarov I, Osolodkin DI, Fedorov MV. Recommender systems in antiviral drug discovery. ACS Omega. 2020;5(25):15039–51. EDN:UTFTWS. https://doi.org/10.1021/acsomega.0c00857

65. Ефременко ЕН, Лягин ИВ. Проблема микотоксинов и подходы к ее решению. Вестник войск РХБ защиты. 2024;8(4):356–67. EDN:BLXMFC. https://doi.org/10.35825/2587-5728-2024-8-4-356-367

66. Şcerbacova T. Trichoderma fungi for plant protection from Albifimbria verrucaria (Myrothecium). Biotehnologii avansate-realizari §i perspective. 2022;6:226–8. https://doi.org/10.53040/abap6.2022.76

67. Amagata T, Rath C, Rigot JF, Tarlov N, Tenney K, Valeriote FA, et al. Structures and Cytotoxic Properties of Trichoverroids and Their Macrolide Analogues Produced by Saltwater Culture of Myrothecium verrucaria. Journal of Medicinal Chemistry. 2003;46(20):4342–50. https://doi.org/10.1021/jm030090t

68. Parvatkar PT, Maher SP, Zhao Y, Cooper CA, de Castro ST, Peneau J, et al. In Vitro Antimalarial Activity of Trichothecenes against Liver and Blood Stages of Plasmodium Species. Journal of Natural Products. 2024;87(2):315–21. EDN:NNFEOQ. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.3c01019

69. Ulrich S, Gottschalk C, Biermaier B, Bahlinger E, Twaruzek M, Asmussen S, et al. Occurrence of type A, B and D trichothecenes, zearalenone and stachybotrylactam in straw. Archives of Animal Nutrition. 2021;75(2):105–20. EDN:IROYES. https://doi.org/10.1080/1745039X.2021.1877075

70. Chang PK, Ehrlich KC, Fujii I. Cyclopiazonic acid biosynthesis of Aspergillus flavus and Aspergillus oryzae. Toxins. 2009;1(2):74–99. https://doi.org/10.3390/toxins1020074

71. Whitaker TB. Sampling foods for mycotoxins. Food additives and contaminants. 2006;23(1):50–61. https://doi.org/10.1080/02652030500241587

72. Whitaker TB, Dickens JW, Monroe RJ. Comparison of the observed distribution of aflatoxin in shelled peanuts to the negative binomial distribution. Journal of the American Oil Chemists' Society. 1972;49(10):590–3. https://doi.org/10.1007/BF02609233