Эпидемиология оспы лошадей. Новые аспекты

В последние 10 лет интерес ученых к возбудителю оспы лошадей резко возрос в связи с получением его химерной копии и дискуссией, был ли он использован при создании ранних оспенных вакцин и опасности технологий, позволяющих восстанавливать вымершие возбудители опасных инфекций.

Цель работы – обобщение материалов по современным исследованиям вируса оспы лошадей.

Источниковая база исследования – англоязычная научная литература, доступная через сеть Интернет.

Метод исследования – анализ научных источников по оспе лошадей от общего к частному. Рассматривали ареал распространения вируса, его эпидемиологическую опасность, филогенетическое родство, данные по секвенированию генома вируса оспы лошадей и вероятность использования его при создании первых противооспенных вакцин, а также получение его химерной копии, на основе которой создана новая противооспенная вакцина – TNX-801.

Результаты и обсуждение. Вирус оспы лошадей относится к семейству поксвирусов, роду ортопоксвирусов. Классическая оспа лошадей ранее зарегистрирована только в Европе (Франция), в Монголии и в Кении. Определена полная нуклеотидная последовательность генома вируса оспы лошадей штамма MNR-76, выделенного в Монголии. Помимо генов, характерных для всех ортопоксвирусов, он включает интактные гены, специфические только для этого вируса, гомологи которых фрагментированы в геноме других ортопоксвирусов. На основе консервативной центральной области генома и части более вариабельных терминальных областей выполнен филогенетический анализ ряда ортопоксвирусов и построено филогенетическое древо. Полученные данные свидетельствуют, что вирус оспы лошадей теснее всего связан со штаммами вируса вакцины и вируса оспы кроликов. Хотя оспа лошадей в настоящее время считается исчезнувшей, возможно, ее возбудитель сохраняется в неизвестных резервуарах. Данные по секвенированию генома вируса оспы лошадей, штамм MNR-76 дают основание предполагать, что вирус оспы лошадей мог служить основой первых противооспенных вакцин. Методом синтетической биологии получена химерная копия вируса оспы лошадей, на основе которой создана новая противооспенная вакцина – TNX-801. На ее основе сконструирована рекомбинантная вакцина против SARS-CoV-2. Восстановление «вымерших вирусов» методами синтетической биологии привело к интенсивным дебатам о пользе и риске подобных исследований.

Заключение. Нельзя исключать, что использование современных генно-инженерных технологий может привести не только к разработке эффективных вакцинных препаратов, но и к получению новых ортопоксвирусов, патогенных для человека и животных, или к реинтродукции натуральной оспы, что представляет особую опасность в условиях практического отсутствия противооспенного иммунитета у населения и международного контроля над экспериментами по синтетической биологии опасных патогенов.

1. Oliveira Silva NI, de Oliveira JS, Kroon EG, de Souza Trindade G, Drumond BP. Here, There, and Everywhere: The Wide Host Range and Geogrаphic Distribution of Zoonotic Orthopoxviruses. Viruses. 2021;13:43. https://doi.org/10.3390/v13010043

2. Galtier V. Horse-pox simulant la dourine; enzootie de variola équinedans la Haute-Loire; rapport adressé à M. le préfet de la Haute-Loire. Lyon; 1887.

3. Delhon G, Afonso CL, ZsakL, Sandybaev NT. Genome of horsepox virus. J Virol. 2006;80:9244–58. https://doi.org/10.1128/JVI.00945-06

4. Esparza J. Has horsepox become extinct? Vet Rec. 2013;173:272–3. https://doi.org/10/1136/vr15587

5. Kamingolo JS, Nyaga PN, Gicho JN. Isolation, Cultivation and Characterization of a Poxvirus from some Horses in Kenya. Zbl Vet Med B. 1974;21:592–601. https://doi.org/10.1111/j.1439-0450.tb00534.x

6. Mcinture RW. Virus popular Dermatitis of the hourse. Am J Vet Res. 1949;10:229–32.

7. Munz E, Dumbell KH. Horsepox. In: Infectious diseases of live stock-with special emphasis to Southern Africa. Coetzer JAW, Thompson GR, Eds. Oxford University Press, Oxford, United Kingdom; l998. P. 631–2.

8. MacNeill AI. Comparative pathology of zoonotic orthopoxviruses. Pathogens.2022;11(8):892. https://doi.org/10.3390/pathogens11080892

9. Thompson CH, Yager JA and Van Rensburg IB. Close relationship between equine and human molluscum contagiosum virus demonstrated by in situ hybridization. Res Vet Sci. 1998;64:157–61.

10. Tulman ER, Delhon G, Afonso CL, Lu Z, Zsak L, Sandybaev NT, et al. Genome of Horsepox Virus. J Virol. 2006;80:9244–58. https://doi.org/10.1128/JVI.00945-06

11. Gubser C, Hue S, Kellam P, Smith GL. Poxvirus genomes: a phylogenetic analysis. J Gen Virol. 2004;85:105–17. https://doi.org/10.1099/vir.0.19565-0

12. Esparza J, Damaso CR. Searching for the origin of the smallpox vaccine. Edvard Jenner and his littleknown horsepox hypothesis. Vaccine. 2022;3(40):3–4. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.11.007

13. Cameron AF. Horse-pox directly transmitted to man. British Med J. 1908;1292–4. https://doi.org/10.1136/bmj.1.2474.1293

14. Meyer H, Pfeffer M, Rziha H-J. Sequence alterations within and down stream of the A-type inclusion protein genes allow of Orthopoxvirus species by polymerase chain reaction. J Gen Virol. 1994;75:1975–81. https://doi.org/10.1099/0022-1317-75-8-1975

15. Brum MCS, dos Anjos BL, Nogueira CEW, Weiblen R, Flores EF. An outbreak of orthopoxvirus-associated disease in horses in southern Brazil. J Vet Diagn Invest. 2010;22:143–7. https://doi.org/10.1177/104063871002200132

16. Esparza J, Schrick L, Damaso RD, Nitsche A. Equination (inoculation of horsepox): An early alternative to vaccination (inoculation of cowpox) and the potential role of horsepox virus in the origin of the smallpox vaccine. Vaccine. 2017;35:7222–30. https://doi.org/10/1016/j.vaccine1017.11.003

17. Damaso CR. Revisiting Jenner’s mysteries, the role of the Beaugency lymph in the evolutionary path of ancient smallpox vaccines. Lancet Infect Dis. 2018;18:e55–63. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30445-0

18. Esparza J, Nitsche A, Damaso CR. Beyond the myths: novel findings for old paradigms in the history of the smallpox vaccine. PLoS Pathog. 2018;14:e1007082. https://doi.org/10.1071/journal.ppat.1007082

19. Duggan AT, Klunk J, Porter AF, Dhody AN, Hicks R, Smith GL, et al. The origins and genomic diversity of American Civil War Era smallpox vaccine strains. Genome Biol. 2020;21(1):175. https://doi.org/10.1186/S13059-020-02079-z

20. Brinkmann A, Souza ARV, Esparza J, Nitsche A, Damaso CR. Re-assembly of nineteenth-century smallpox vaccine genomes reveals the contemporaneous use of horsepox and horsepox-related viruses in the USA. Genome Biology. 2020;21:86. https://doi.org/10.1186/s13059-020-02202-0

21. Schrick L, Tausch SH, Dabrowski PW, Damaso CR, Esparza J, Nitsche A. An early American smallpox vaccine based on horsepox. N Engl J Med. 2017;377:1491–2. https://doi.org/10.1056/NEJMe170760

22. Molteni C, Forni D, Cagliani R, Clerici M, Sironi M. Genetic ancestry and population structure of vaccinia virus. NPJ Vaccines. 2022;7(1):92. https://doi.org/19.1038/s41541-022-005199-4

23. Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic a flexible trimmer for illumine sequence data. Inforrmatics. 2014;30:2114–20. https://doi.org/10.1093/биоинформатика/btu170

24. Souza ARV, Brinkmann A, Esparza J, Nitsche A, Damaso CR. Gene duplication, gene loss, and recombination events with variola virus shaped the complex evolutionary path of historical American horsepox-based smallpox vaccines. mBio. 2023;14(5):e0188723. https://doi.org/10.1128/mbio.01887-23

25. Esparza J, Lederman S, Nitsche A, Damaso CR. Early smallpox vaccine manufacturing in the United States: introduction of the “animal vaccine” in 1870, establishment of “vaccine farms” and the beginnings of the vaccine industry. Vaccine. 2020;38(50):4773–9. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.05.037

26. Duggan AT, Holmes EC, Poinar HN. Response to Brinkmann et al. “Re-assembly of nineteenth-century smallpox vaccine genomes reveals the contemporaneous use of horsepox and horsepox-related viruses in the United States”. Genome Biology. 2020;21:287. https://doi.org/10.1186/s13059-020-02203-z

27. Noyce RS, Lederman S, Evans DH. Construction of an infectious horsepox virus vaccine from chemically synthesized DNA fragments. PLoS ONE. 2018;13(1):e0188453. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188453t001

28. Yao XD, Evanc DH. High-frequency genetics recombination and reactivation of orthopoxviruses from DNA fragments transfected into leporipoxvirus-infected cells. J Virol. 2003;77(13):7281–90. https://doi.org/10.1128/JVI.77.133

29. Noyce RS, Westfall LW, Fogarty S, Gilbert K, Mpanju O, Stillwell H et al. Single Dose of Recombinant Chimeric Horsepox Virus (TNX-801) Vaccination Protects Macaques from Lethal Monkeypox Challenge. Viruses. 2023;15(2):356. https://doi.org/10.3390/v15020356

30. Koblentz GD. A Critical Analysis of the Scientific and Commercial Rationales for the De Novo Synthesis of Horsepox Virus. mSphere. 2018;3(2):е00040–18. https://doi.org/10.1128/mSphere.00074–18

31. DiEuliis D, Berger K, Gronvall G. Biosecurity Implication for the Synthesis of Horsepox, an Orthopoxvirus. Health Security. 2017;15(6):629–37. https://doi.org/10.1089/hs.20170081

32. Awasthi M, Macaluso A, Myscofski D, Prigge J, Koide F, Noyce RS, et al. Immunogenicity and efficacy of TNX-1800, a live virus recombinant poxvirus candidate against SARS-CoV-2 Challenge in nonhuman primates. Vaccines (Basel). 2023;11(11):1682. https://doi.org/10.3390/vaccines11111682

33. Awasthi M, Macaluso A, Goebel SJ, Luea E, Noyce RS, Nasar F, et al. Immunogenicity and tolerability of a SARS-CoV-2 TNX-1800, a live recombinant poxvirus candidate in Syrian hamsters and new Zeland white rabbits. Viruses. 2023;15(10):2131. https://doi.org/10.3390/v15102131

34. Cello J, Paul AV, Wimmer E. Chemical synthesis of poliovirus cDNA: generation of infectious virus in the absence of natural template. Science. 2002;297(5583):1016–8. https://doi.org/10.1126/science.1072266

35. Tumpey TM, Basler CF, Aguilar PV, Zeng H, Solorzano A, Swayne DE, et al. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science. 2005;310(5745):77–80. https://doi.org/10.1126/science.1119392

36. Becker MM, Graham RL, Donaldson EF, Rockx B, Sims AC, Sheahan T, et al. Synthetic recombinant bat SARS-like coronavirus is infectious in cultured cells and in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(50):19944–9. https://doi.org/10.1073/pnas.0808116105

37. Beitzel BF, Radoshitzky SR, Di Paola N, Brannan JM, Kimmel D, Caviness K, et al. On-Demand PatientSpecific Phenotype-to-Genotype Ebola Virus Characterization. Viruses. 2021;13(10):2010. https://doi.org/10.3390/v3102010