Современные психоактивные вещества и их обнаружение в биомедицинских пробах

Научные и технологические достижения середины и конца ХХ в. привели к созданию большого количества новых психоактивных веществ (НПВ), разнообразных по составу и спектру действия. Первичными этапами борьбы с распространением НПВ являются информированность об их характеристиках, а также возможность обнаружения как самих веществ, так и биомаркеров их употребления (метаболитов) в биологических объектах человека. Цель работы – обзор психоактивных соединений и способов их обнаружения, выполняемых с диагностическими целями. В работе представлены краткие характеристики наиболее распространенных НПВ, а также особенности их метаболизма в организме человека. Показано, что анализ биопроб, отбираемых у предполагаемых потребителей наркотиков, сложен ввиду малого содержания аналитов, влияния матрицы, метаболизма и образования разнообразных артефактов. Общая схема скрининга биообъектов предполагает наличие двух стадий – предварительного экспресс-анализа, выполняемого с помощью иммунохимических тест-систем, и подтверждающего анализа, выполняемого методами газовой и жидкостной хроматомасс-спектрометрии. В статье рассмотрены возможности и ограничения целевого и нецелевого скрининга. Предметом специального рассмотрения стали проблемы применения хроматомасс-спектрометрических методов анализа НПВ в российских условиях – вопросы доступа к стандартным веществам, поисковым библиотекам и т.д. В работе также представлены краткие характеристики отдельных семейств НПВ – стимуляторов, синтетических каннабиноидов, синтетических опиоидов и галлюциногенов. Кроме того, в статье показано, что в ряде иностранных армий, в частности, в вооруженных силах Украины (ВСУ), наркотики и психостимуляторы используются для создания «бесстрашных солдат». Так, в пробах с объектов, доставленных с позиций ВСУ для анализа, были обнаружены метадон, амфетамин и другие психоактивные вещества, а также психотомиметик – структурное и фармакологическое подобие запрещенного BZ.

1. Симонов Е.А., Найденова Л.Ф., Ворнаков С.А. Наркотические средства и психотропные вещества, контролируемые на территории Российской Федерации. М.: «InterLab», 2003. 413 с.

2. Еремин С.К., Изотов Б.Н., Веселовская Н.В. Анализ наркотических средств. М.: «Мысль», 1993. 272 с.

3. Граник В.Г. Метаболизм экзогенных соединений. М.: «Вузовская книга», 2015. 526 с.

4. Smith D., van de Waterbeemd H., Walker D.K. Pharmacokinetics and metabolism in drug design. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH, 2001. 141 p.

5. Григорьев А.М., Крупина Н.А., Никитин Е.В. и др. Исследование метаболизма нового синтетического каннабиноида MMB-022 в моделях in vivo и in vitro методом жидкостной хроматомасс-спектрометрии // Масс-спектрометрия. 2020. Т. 17. № 3. С. 151– 161. https://doi.org/10.25703/MS.2020.17.33

6. Teske J., Weller J.P., Fieguth A. et al. Sensitive and rapid quantification of the cannabinoid receptor agonist naphthalen-1-yl-(1-pentylindol-3-yl)methanone (JWH-018) in human serum by liquid chromatography– tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. B. 2010. V. 878. P. 2959–2663.

7. Grigoryev A., Savchuk S., Melnik A. et al. Chromatography–mass spectrometry studies on the metabolism of synthetic cannabinoids JWH-018 and JWH-073, psychoactive components of smoking mixtures // J. Chromatogr. B. 2011. V. 879. P. 1126.

8. Brenneisen R., Meyer P., Chtioui H. et al. Plasma and urine profiles of Δ9-tetrahydrocannabinol and its metabolites 11-hydroxy-Δ9-tetrahydrocannabinol and 11-nor-9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol after cannabis smoking by male volunteers to estimate recent consumption by athletes // Anal. Bioanal. Chem. 2010. V. 396. P. 2493–2502.

9. Grigoryev A., Kavanagh P., Labutin A. et al. Tentative identification of the metabolites of (1‐(cyclohexylmethyl)‐1H‐indol‐3‐yl)‐(2,2,3,3‐ tetramethylcyclopropyl)methanone, and the product of its thermal degradation, by in vitro and in vivo methods // Drug Test Anal. 2019. V. 11. № 9. P. 1387–1402. https://doi.org/10.1002/dta.2668

10. Темердашев А.З., Григорьев А.М., Рыбальченко И.В. Наркотические средства природного происхождения и методы их определения // Ж. аналит. химии. 2016. Т. 71. № 1. С. 3–22. https://doi.org/10.7868/S004445021601014X

11. Темердашев А.З., Григорьев А.М., Рыбальченко. И.В. Эволюция новых наркотических средств и методы их определения // Ж. аналит. химии. 2014. Т. 69. № 9. С. 1–28. https://doi.org/10.7868/S0044450214090114

12. Flanagan R.J., Cuypers E., Maurer H.H., Whelpton R. Fundamentals of analytical toxicology. New York: John Wiley & Sons, Ltd, 2020. 599 p.

13. Григорьев А.М., Реброва С.Г., Крупина Н.А. Скрининговые процедуры при анализе объектов биологического происхождения методом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии: возможные затруднения // Наркология. 2016. № 10. С. 88–100.

14. Hutter M., Kneisel S., Auwärter V., Neukamm M.A. Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatographytandem mass spectrometry // J. Chromatogr. B. 2012. V. 903. P. 95–101. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2012.07.002

15. Maurer H.H. Multi-analyte procedures for screening for and quantification of drugs in blood, plasma, or serum by liquid chromatography-single stage or tandem mass spectrometry (LC-MS or LC-MS/MS) relevant to clinical and forensic toxicology // Clin. Biochem. 2005. V. 38. № 4. P. 310–318. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2005.01.014

16. Kempf J., Traber J., Auwärter V., Huppertz L.M. ‘Psychotropics caught in a trap’ – adopting a screening approach to specific needs // Forensic Sci. Int. 2014. V. 243. P. 84–89. https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2014.04.035

17. Wissenbach D.K., Meyer M.R., Remane D. et al. Drugs of abuse screening in urine as part of a metabolite-based LC-MSn screening concept // Anal. Bioanal. Chem. 2011. V. 40. № 10. P. 3481–3489. https://doi.org/10.1007/s00216-011-5032-1

18. Broecker S., Herre S., Pragst F. General unknown screening in hair by liquid chromatographyhybrid quadrupole time-of-flight mass spectrometry (LC-QTOF-MS) // Forensic Sci. Int. 2012. V. 218. № 1-3. P. 68–81. https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2011.10.004

19. Li Z., Huang X., Wang X., Ren J., Xu B., Wang Y., Zou X., Wang L. Establishment and application of a screening method for 354 organic toxicants in blood and urine with high-performance liquid chromatographyhigh resolution orbitrap mass spectrometry // Anal. Bioanal. Chem. 2022. In press.

20. Recommended operating procedures for analysis in the verification of chemical disarmament / Ed. Vannien P. Helsinki: University of Helsinki, 2017. 809 p. http://www.helsinki.fi/veri-fin/bluebook

21. Badoud F., Grata E., Perrenoud L., Avois L. et al. Fast analysis of doping agents in urine by ultrahigh-pressure liquid chromatography–quadrupole time-of-flight mass spectrometry I. Screening analysis // J. Chromatogr. A. 2009. V. 1216. № 20. P. 4423–4433. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2009.03.033

22. Maurer H.H. Systematic toxicological analysis of drugs and their metabolites by gas chromatographymass spectrometry // J. Chromatogr. B. 1992. V. 580. № 1-2. P. 3–41. https://doi.org/10.1016/0378-4347(92)80526-v

23. Maurer H.H. Systematic toxicological analysis procedures for acidic drugs and/or metabolites relevant to clinical and forensic toxicology and/or doping control // J. Chromatogr. B. 1999. V. 733. № 1-2. P. 3 –25. https://doi.org/10.1016/s0378-4347(99)00266-2

24. Grigoryev A., Kavanagh P., Dowling G., Rodin I. Tentative identification of etazene (etodesnitazene) metabolites in rat serum and urine by gas chromatography-mass spectrometry and accurate mass liquid chromatography-mass spectrometry // J. Anal. Toxicol. 2022. bkac001. https://doi.org/10.1093/jat/bkac001

25. Papaseit E., Moltó J., Muga R. et al. Clinical pharmacology of the synthetic cathinone mephedrone // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2017. V. 32. P. 313–332. https://doi.org/10.1007/7854_2016_61

26. Заикина О.Л., Шилов В.В., Лодягин А.Н. и др. Установление структур свободных и глюкуронидированных метаболитов α-пирролидиновалерофенона в моче человека методом жидкостной хроматомасс-спектрометрии при измерении точных масс // Ж. аналит. химии. 2019. Т. 74. № 5. С. 381–396. https://doi.org/10.1134/S0044450219020130

27. de la Torre R., Farré M., Roset P.N. et al. Human pharmacology of MDMA: pharmacokinetics, metabolism, and disposition // Ther. Drug Monit. 2004. V. 26. № 2. P. 137–144. (in Russian). https://doi.org/10.1097/00007691-200404000-00009

28. Olesti E., Farré M., Papaseit E. et al. Pharmacokinetics of mephedrone and its metabolites in human by LC-MS/MS // AAPS J. 2017. V. 19. № 6. P. 1766–1778. https://doi.org/10.1208/s12248-017-0132-2

29. Kavanagh P., Gofenberg M., Shevyrin V. et al. Tentative identification of the phase I and II metabolites of two synthetic cathinones, MDPHP and α-PBP, in human urine // Drug Test. Anal. 2020. V. 12. № 10. P. 1442–1451. https://doi.org/10.1002/dta.2891

30. Никитин Е.В., Григорьев А.М., Грибкова С.Е. и др. Хроматомасс-спектрометрические характеристики новых дизайнерских катинонов, а также их метаболитов, полученных с помощью in vivo и in vitro методов // Масс-спектрометрия. 2020. Т. 17. № 2. С. 112–121. https://doi.org/10.25703/MS.2020.17.24

31. The cannabinoid receptors / Ed. Reggio P.H. New York: Humana Press, 2009. 396 p.

32. Makriyannis A., Deng H. Cannabimimetic Indole Derivatives. US Patent No. 208/0090871, 2008. 33. Гончаров Е.В., Кондрасенко А.А., Петерсон И.В. и др. Идентификация и аналитические профили синтетического каннабиноида 3,3-диметил2-(2-(1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил)ацетамидо) бутанамида (ADB-FUBIATA, FUB-ACADB) // Бутлеровские сообщения. 2021. Т. 68. № 10. С. 133–140. https://doi.org/10.37952/ROI-jbc-01/21-68-10-133

33. Goncharov E.V., Kondrasenko A.A., Peterson I.V. et al. Identification and analytical profiles of the synthetic cannabinoid 3,3-dimethyl-2-(2-(1-(4-fluorobenzyl)-1Hindol-3-yl)acetamido)butanamide (ADB-FUBIATA, FUB-ACADB) // Butlerov Readings. 2021. V. 68. № 10. P. 133–140. (in Russian). https://doi.org/10.37952/ROIjbc-01/21-68-10-133

34. Liu C.-M., Hua Z.-D., Jia W., Li T. Identification of AD-18, 5F-MDA-19, and pentyl MDA-19 in seized materials after the class-wide ban of synthetic cannabinoids in China // Drug Test. Anal. 2022. V. 14. № 2. P. 307–316. https://doi.org/10.1002/dta.3185

35. Kavanagh P., Pechnikov A., Nikolaev I. et al. Detection of ADB-BUTINACA metabolites in human urine, blood, kidney and liver // J. Anal. Toxicol. 2022. V. 46. № 6. P. 641–650. https://doi.org/10.1093/jat/bkab088

36. Meyer M.R., Maurer H.H. Absorption, distribution, metabolism and excretion pharmacogenomics of drugs of abuse // Pharmacogenomics. 2011. V. 12. № 2. P. 215–233. https://doi.org/10.2217/pgs.10.171

37. Higashikawa Y., Suzuki S. Studies on 1-(2-phenethyl)-4-(N-propionylanilino)piperidine (fentanyl) and its related compounds. VI. Structure– analgesic activity relationship for fentanyl, methylsubstituted fentanyls and other analogues // Forensic. Toxicol. 2008. V. 26. № 1. P. 1–5. https://doi.org/10.1007/s11419-007-0039-1

38. Заикина О.Л., Шилов В.В., Лодягин А.Н., Григорьев А.М. Особенности обнаружения производных фентанила в моче методами газовой и жидкостной хроматомасс-спектрометрии // Токсикологический вестник. 2016. № 3. С. 41–46. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2016-3-41-46

39. Родин И.А., Грибкова С.Е., Григорьев А.М. и др. Обнаружение метаболитов нового психоактивного вещества фуранилфентанила в моче и сыворотке крови лабораторных крыс методом жидкостной хроматомасс-спектрометрии // Масс-спектрометрия. 2017. Т. 14. № 4. С. 242–251.

40. Krotulski A.J., Papsun D.M., Kacinko S.L., Logan B.K. Isotonitazene quantitation and metabolite discovery in authentic forensic casework // J. Anal. Toxicol. 2020. V. 44. № 6. P. 521–530. https://doi.org/10.1093/jat/bkaa016

41. Braden M.R., Parrish J.C., Naylor J.C., Nichols D.E. Molecular interaction of serotonin 5-HT2A receptor residues Phe339(6.51) and Phe340(6.52) with superpotent N-benzyl phenethylamine agonists // Mol. Pharmacol. 2006. V. 70. № 6. P. 1956–1964. https://doi.org/10.1124/mol.106.028720

42. Hansen M., Phonekeo K., Paine J.S. et al. Synthesis and structure-activity relationships of N-benzyl phenethylamines as 5-HT2A/2C agonists // ACS Chem. Neurosci. 2014. V. 5. № 3. P. 243–249. https://doi.org/10.1021/cn400216u

43. Заикина О.Л., Шилов В.В., Лодягин А.Н. и др. Практические аспекты диагностики приема соединений группы NBOMe. Краткий обзор фармакологии, токсических свойств и психоактивных эффектов // Наркология. 2018. № 9. С. 78–89. https://doi.org/10.25557/1682-8313.2018.09.78-89

44. Заикина О.Л., Шилов В.В., Лодягин А.Н. и др. Практические аспекты диагностики приема соединений группы NBOMe. Обнаружение NBOMe и их метаболитов методами газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии в биологических объектах // Наркология. 2018. № 10. С. 86–96. https://doi.org/10.25557/1682-8313.2018.10.85-96

45. Ellison D.H. Handbook of chemical and biological warfare agents. Second ed. Roca Raton, London: CRC Press, 2008.