Нейро- и кардиотоксины актиний: структура, функция и перспективы применения в научной и медицинской практике

Актинии повсеместно распространены в Мировом океане и представляют собой древнейшие активно-ядовитые организмы. Их основной инструмент нападения на других животных – нематоцисты, жалящие органеллы, внутри которых заключена свернутая полая нить с ядовитым острием на конце. Для привлечения потенциальных жертв они используют флуоресцентные белки, ставшие отдельным объектом исследования в качестве генетически кодируемых маркеров для наблюдения за активностью промоторов генов. Ядовитый секрет актиний характеризуется наличием максимального количества пептидов различных структурных классов и пространственных структур среди изученных наземных и морских организмов (пчелы, пауки, скорпионы, змеи, моллюски конусы и др.), что затрудняет его идентификацию и дифференциацию от ядов животных других таксонов, если неизвестен конкретный источник его происхождения. Токсичность некоторых биологически активных пептидов актиний (RpI, RpIII) при внутривенном введении экспериментальным животным сравнима с токсичностью наиболее известных и опасных представителей природных токсинов, имеющих сходный механизм действия (альфа-гемолизин и тетродотоксин), или боевых отравляющих веществ, таких как зарин и синильная кислота. По токсическому действию биологически активные пептиды актиний в основном можно отнести к нейротоксинам, поскольку они оказывают влияние на функционирование натриевых каналов в клетках нервной системы животных. Кардиотоксическое действие секрета актиний обусловлено специфичностью взаимодействия отдельных, входящих в его состав, нейротоксинов с одним из подтипов натриевых каналов мышечных клеток, характерных для тканей сердца. Основными способами идентификации нейротоксинов актиний в образцах, например, при расследовании биопреступлений, могут быть секвенирование по методу Эдмана или методы тандемной масс-спектрометрии (анализ фрагментов молекулы токсина для установления его структуры). Дальнейшее изучение механизмов взаимодействия нейротоксинов актиний с ионными каналами клеток нервной и мышечной систем способно привести к созданию препаратов для лечения каналопатий и антидотов широко спектра действия, блокирующих токсины, воздействующие на натриевые каналы.

1. Rentzsch F., Layden M., Manuel M. The cellular and molecular basis of cnidarian neurogenesis // Wiley Interdiscip. Rev. Dev. Biol. 2017. V. 6, № 1. P. e257.

2. Frazão B., Vasconcelos V., Antunes A. Sea anemone (Cnidaria, Anthozoa, Actiniaria) toxins: An overview // Mar. Drugs. 2012. V. 10, № 12. P. 1812–1851.

3. Prentis P.J., Pavasovic A., Norton R.S. Sea anemones: Quiet achievers in the field of peptide toxins // Toxins (Basel). 2018. V. 10, № 1.

4. Busengdal H., Rentzsch F. Unipotent progenitors contribute to the generation of sensory cell types in the nervous system of the cnidarian Nematostella vectensis // Dev. Biol. 2017. V. 431, № 1. P. 59–68.

5. Nüchter T., Benoit M., Engel U., et al. Nanosecondscale kinetics of nematocyst discharge // Curr. Biol. 2006. V. 16, № 9. P. R316–R318.

6. Eash-loucks W.E., Fautin D.G. Taxonomy and distribution of sea anemones (Cnidaria: Actiniaria and Corallimorpharia) from deep water of the northeastern Pacific // Zootaxa. 2012. V. 3375, № 1. P. 1.

7. Amado E.M., Vidolin D., Freire C.A., et al. Distinct patterns of water and osmolyte control between intertidal (Bunodosoma caissarum) and subtidal (Anemonia sargassensis) sea anemones // Comp. Biochem. Physiol. Part A Mol. Integr. Physiol. 2011. V. 158, № 4. P. 542–551.

8. Fautin D.G., Malarky L., Soberón J. Latitudinal diversity of sea anemones (Cnidaria: Actiniaria) // Biol. Bull. 2013. V. 224, № 2. P. 89–98.

9. Ткаченко К.С. Конкурентное вытеснение массовых видов мадрепоровых кораллов одиночной актинией Anemonia manjano (Carlgren) на коралловых рифах Центрального Вьетнама // Известия самарского научного центра РАН. 2015. V. 17, № 4. P. 956–961.

10. Ross D.M. The symbiosis between the «cloak anemone» Adamsia carciniopados (Otto) (Anthozoa-Actiniaria) and Pagurus prideauxi Leach (Decapoda-Anomura) // Bolletino di Zool. 1984. V. 51, № 3–4. P. 413–421.

11. Schnytzer Y., Giman Y., Karplus I., et al. Boxer crabs induce asexual reproduction of their associated sea anemones by splitting and intraspecific theft // PeerJ. 2017. V. 5. P. e2954.

12. Buston P.M., García M.B. An extraordinary life span estimate for the clown anemonefish Amphiprion percula // J. Fish Biol. 2007. V. 70, № 6. P. 1710–1719.

13. Litsios G., Sims C.A., Wüest R.O., et al. Mutualism with sea anemones triggered the adaptive radiation of clownfishes // BMC Evol. Biol. 2012. V. 12. P. 212.

14. Mishin A.S., Belousov V.V., Solntsev K.M., et al. Novel uses of fluorescent proteins // Curr. Opin. Chem. Biol. 2015. V. 27. P. 1–9.

15. Hutter H. Fluorescent protein methods: Strategies and applications // Methods in cell biology. 2012. V. 107. P. 67–92.

16. Chalfie M., Tu Y., Euskirchen G., et al. Green fluorescent protein as a marker for gene expression // Science. 1994. V. 263, № 5148. P. 802–805.

17. Chang H.-Y., Ko T.P., Chang Y.C., et al. Crystal structure of the blue fluorescent protein with a Leu-Leu-Gly tripeptide chromophore derived from the purple chromoprotein of Stichodactyla haddoni // Int. J. Biol. Macromol. 2019. V. 130. P. 675–684.

18. Shen Y., Dana H., Abdelfattah A.S., et al. A genetically encoded Ca2+ indicator based on circularly permutated sea anemone red fluorescent protein eqFP578 // BMC Biol. 2018. V. 16, № 1. P. 9.

19. Shaner N.C., Campbell R.E., Steinbach P.A., et al. Improved monomeric red, orange and yellow fluorescent proteins derived from Discosoma sp. red fluorescent protein // Nat. Biotechnol. 2004. V. 22, № 12. P. 1567–1572.

20. Lukyanov K.A., Fradkov A.F., Gurskaya N.G., et al. Natural animal coloration can be determined by a nonfluorescent green fluorescent protein homolog // J. Biol. Chem. 2000. V. 275, № 34. P. 25879–25882.

21. Stiel A.C., Stiel A.C., Andresen M., et al. Generation of monomeric reversibly switchable red fluorescent proteins for far-field fluorescence nanoscopy // Biophys. J. 2008. V. 95, № 6. P. 2989–2997.

22. Mizuno M. Envenomation by cnidarians and renal injuries nephrotoxic effects of venoms from sea anemones from Japan. Springer, Dordrecht, 2017. P. 1–13.

23. Ravindran V.S., Kannan L., Venkateshvaran K. Biological activity of sea anemone proteins: I. Toxicity and histopathology // Indian J. Exp. Biol. 2010. V. 48, № 12. P. 1225–1232.

24. Mizuno M., Nozaki M., Morine N., et al. A protein toxin from the sea anemone Phyllodiscus semoni targets the kidney and causes a severe renal injury with predominant glomerular endothelial damage // Am. J. Pathol. 2007. V. 171, № 2. P. 402–414.

25. Lam J., Cheng Y.W., Chen W.U., et al. A detailed observation of the ejection and retraction of defense tissue acontia in sea anemone (Exaiptasia pallida) // PeerJ. 2017. V. 5. P. e2996.

26. Macrander J., Brugler M.R., Daly M. A RNAseq approach to identify putative toxins from acrorhagi in aggressive and non-aggressive Anthopleura elegantissima polyps // BMC Genomics. 2015. V. 16, № 1. P. 221.

27. Macrander J., Broe M., Daly M. Tissue-specific venom composition and differential gene expression in sea anemones // Genome Biol. Evol. 2016. V. 8, № 8. P. 2358–2375.

28. Klyshko E.V., Il'ina A.P., Monastyrnaya M.M., et al. Biologically active polypeptides and hydrolytic enzymes in sea anemones of northern temperate waters // Russ. J. Mar. Biol. 2003. V. 29, № 3. P. 161–166.

29. Rachamim T., Morgenstern D., Aharonovich D., et al. The dynamically evolving nematocyst content of an Anthozoan, a Scyphozoan, and a Hydrozoan // Mol. Biol. Evol. 2015. V. 32, № 3. P. 740–753.

30. Hanck D.A., Sheets M.F. Site-3 toxins and cardiac sodium channels // Toxicon. 2007. V. 49, № 2. P. 181–193.

31. Wanke E., Zaharenko A.J., Redaelli E., et al. Actions of sea anemone type 1 neurotoxins on voltage-gated sodium channel isoforms // Toxicon. 2009. V. 54, № 8. P. 1102–1111.

32. Schweitz H., Bidard J.N., Frelin C., et al. Purification, sequence, and pharmacological properties of sea anemone toxins from Radianthus paumotensis. A new class of sea anemone toxins acting on the sodium channel // Biochemistry. 1985. V. 24, № 14. P. 3554–3561.

33. Bane V., Lehane M., Dikshit M., et al. Tetrodotoxin: chemistry, toxicity, source, distribution and detection // Toxins (Basel). 2014. V. 6, № 2. P. 693–755.

34. Anderluh G., Macek P. Cytolytic peptide and protein toxins from sea anemones (Anthozoa: Actiniaria) // Toxicon. 2002. V. 40, № 2. P. 111–124.

35. Gill D.M. Bacterial toxins: a table of lethal amounts // Microbiol. Rev. 1982. V. 46, № 1. P. 86–94.

36. Александров В.Н., Емельянов В.И. Отравляющие вещества. Воениздат, 1990. 271 с.

37. Danneels E.L., Van Vaerenbergh M., Debyser G., et al. Honeybee venom proteome profile of queens and winter bees as determined by a mass spectrometric approach // Toxins (Basel). 2015. V. 7, № 11. P. 4468–4483.

38. Barkan N.P., Bayazit M.B., Demiralp O.D. Proteomic characterization of the venom of five Bombus (Thoracobombus) species // Toxins (Basel). 2017. V. 9, № 11.

39. Saez N.J., Senff S., Jensen J.E., et al. Spider-venom peptides as therapeutics // Toxins (Basel). 2010. V. 2, № 12. P. 2851–2871.

40. Миков А.Н., Козлов С.А. Структурные особенности цистеин-богатых полипептидов из ядов морских анемон // Биоорганическая Химия. 2015. V. 41, № 5. P. 511–523.

41. Gladkikh I., Monastyrnaya M., Zelepuga E., et al. New Kunitz-type HCRG polypeptides from the sea anemone Heteractis crispa // Mar. Drugs. 2015. V. 13, № 10. P. 6038–6063.

42. Valle A., Alvarado-Mesén J., Lanio M.E., et al. The multigene families of actinoporins (part I): Isoforms and genetic structure // Toxicon. 2015. V. 103. P. 176–187.

43. Madio B., Undheim E.A.B., King G.F. Revisiting venom of the sea anemone Stichodactyla haddoni : Omics techniques reveal the complete toxin arsenal of a well-studied sea anemone genus // J. Proteomics. 2017. V. 166. P. 83–92.

44. Deuis J.R., Mueller A., Israel M.R., et al. The pharmacology of voltage-gated sodium channel activators // Neuropharmacology. 2017. V. 127. P. 87–108.

45. Norton R.S., Chandy K.G. Venom-derived peptide inhibitors of voltage-gated potassium channels // Neuropharmacology. 2017. V. 127. P. 124–138.

46. Gamal El-Din T.M., Lenaeus M.J., Catterall W.A. Structural and functional analysis of sodium channels viewed from an evolutionary perspective // Handbook of experimental pharmacology. 2017. V. 246. P. 53–72.

47. Clairfeuille T., Xu H., Koth C.M., et al. Voltage-gated sodium channels viewed through a structural biology lens // Curr. Opin. Struct. Biol. 2017. V. 45. P. 74–84.

48. Israel M.R., Tay B., Deuis J.R., et al. Sodium channels and venom peptide pharmacology // Advances in pharmacology. 2017. V. 79. P. 67–116.

49. Wu Y., Ma H., Zhang F., et al. Selective voltagegated sodium channel peptide toxins from animal venom: Pharmacological probes and analgesic drug development // ACS Chem. Neurosci. 2018. V. 9, № 2. P. 187–197.

50. Carnevale V., Klein M.L. Small molecule modulation of voltage gated sodium channels // Curr. Opin. Struct. Biol. 2017. V. 43. P. 156–162.

51. Chen R., Chung S.-H. Mechanism of tetrodotoxin block and resistance in sodium channels // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014. V. 446, № 1. P. 370–374.

52. de Lera Ruiz M., Kraus R.L. Voltage-gated sodium channels: Structure, function, pharmacology, and clinical indications // J. Med. Chem. 2015. V. 58, № 18. P. 7093–7118.

53. Wang J., Ou S., Wang Y. Distribution and function of voltage-gated sodium channels in the nervous system // Channels. 2017. V. 11, № 6. P. 534–554.

54. Jarecki B.W., Piekarz A.D., Jackson J.O. et al. Human voltage-gated sodium channel mutations that cause inherited neuronal and muscle channelopathies increase resurgent sodium currents // J. Clin. Invest. 2010. V. 120, № 1. P. 369–378.

55. Thomas A.M., Atkinson T.J. Old friends with new faces: Are sodium channel blockers the future of adjunct pain medication management? // J. Pain. 2018. V. 19, № 1. P. 1–9.

56. Wunderer G., Machleidt W., Wachter E. Toxin II from Anemonia sulcata the first sequence of a coelenterate toxin // Hoppe. Seylers. Z. Physiol. Chem. 1976. V. 357, № 2. P. 239–240.

57. Ishida M., Yjkoama A., Shimakura К., et al. Halkurin, a polypeptide toxin in the sea anemone Halkurias sp., with a structural resemblance to tipe 1 and 2 toxins // Toxicon. 1997. V. 35. P. 537–544.

58. Messerli S.M., Greenberg R.M. Cnidarian toxins acting on voltage-gated ion channels // Mar. Drugs. 2006. V. 4, № 3. P. 70.

59. Martinez G., Kopeyan C. Toxin III from Anemonia sulcata: primary structure // FEBS Lett. 1977. V. 84, № 2. P. 247–252.

60. Spagnuolo A., Zanetti L., Cariello L., et al. Isolation and characterization of two genes encoding calitoxins, neurotoxic peptides from Calliactis parasitica (Cnidaria) // Gene. 1994. V. 138, № 1–2. P. 187–191.

61. Pallaghy P.K., Scanlon M.J., Monks S.A., et al. Threedimensional structure in solution of the polypeptide cardiac stimulant anthopleurin-A // Biochemistry. 1995. V. 34, № 11. P. 3782–3794.

62. Monks S.A., Pallaghy P.K., Scanlon M.J., et al. Solution structure of the cardiostimulant polypeptide anthopleurin-B and comparison with anthopleurin-A // Structure. 1995. V. 3, № 8. P. 791–803.

63. Seibert A.L., Liu J., Hanck D.A., et al. Arg-14 loop of site 3 anemone toxins: Effects of glycine replacement on toxin affinity // Biochemistry. 2003. V. 42, № 49. P. 14515–14521.

64. Moran Y., Gordon D., Gurevitz M. Sea anemone toxins affecting voltage-gated sodium channels – molecular and evolutionary features // Toxicon. 2009. V. 54, № 8. P. 1089–1101.

65. Moran Y., Cohen L., Kahn R., et al. Expression and mutagenesis of the sea anemone toxin Av2 reveals key amino acid residues important for activity on voltage-gated sodium channels // Biochemistry. 2006. V. 45, № 29. P. 8864–8873.

66. Kalina R., Gladkikh I., Dmitrenok P., et al. New APETx-like peptides from sea anemone Heteractis crispa modulate ASIC1a channels // Peptides. 2018. V. 104.